Carnosina per la malattia arteriosa periferica ((Car-PAD))

L'arteriopatia periferica (PAD) è causata dall'occlusione aterosclerotica degli arti inferiori che riduce il flusso sanguigno e porta alla claudicatio intermittens e all'ischemia critica degli arti. La PAD viene diagnosticata calcolando il rapporto tra la pressione sanguigna alla caviglia e quella del braccio (l'indice caviglia-braccio [ABI]). Un ABI <0,90 è indicativo di aterosclerosi nella gamba. Dati recenti provenienti da paesi sviluppati e in via di sviluppo hanno stimato che > 200 milioni di persone in tutto il mondo e circa 12 milioni di persone negli Stati Uniti hanno la PAD. Sia i pazienti sintomatici che quelli asintomatici con PAD hanno un aumentato rischio di mortalità, morbilità e una qualità di vita inferiore. Con la crescente incidenza del diabete di tipo 2 (T2D) e l'aumento dell'invecchiamento della popolazione, è probabile che il numero di pazienti affetti da PAD aumenti. Poiché la PAD è una malattia poco riconosciuta, attualmente sono disponibili pochi farmaci per migliorare le prestazioni funzionali di questi pazienti. Sebbene la rivascolarizzazione chirurgica sia un trattamento disponibile, gli innesti possono fallire e la stenosi può ripresentarsi in questi pazienti.

Per compensare adeguatamente la perdita di tessuto dovuta all'occlusione, l'enfasi attuale è quella di aumentare l'angiogenesi terapeutica e l'arteriogenesi nell'arto ischemico che potrebbe migliorare la capacità di deambulazione e la qualità della vita nei pazienti con PAD. Studi preclinici hanno dimostrato che l'integrazione di carnosina (500 mg/giorno) nei pazienti con scompenso cardiaco per 6 mesi migliora le loro prestazioni nel test del cammino di 6 minuti (6MWT) rispetto ai pazienti trattati con placebo. Allo stesso modo, l'integrazione di carnosina (2 g/giorno) per 12 settimane ha dimostrato di normalizzare l'intolleranza al glucosio e ridurre i livelli di insulina negli individui obesi. Non sono stati segnalati effetti collaterali a queste dosi. La carnosina (β-alanina-istidina) è un dipeptide istidilico presente in alta concentrazione nel muscolo scheletrico, nel cervello e nel cuore. È un costituente alimentare presente nella carne rossa, nel pollo e nel tacchino. Questo dipeptide è sintetizzato dall'enzima di cattura dell'ATP carnosina sintetasi6 e idrolizzato a β-alanina e istidina dal siero e dalla carnosinasi renale. La carnosina ha la capacità di estinguere le aldeidi reattive, legare i metalli e tamponare il pH intracellulare. Numerosi studi hanno dimostrato che l'integrazione di -alanina aumenta i livelli di carnosina nel muscolo scheletrico e migliora le prestazioni fisiche nell'uomo. I nostri studi preliminari con il modello murino di ischemia dell'arto posteriore (HLI) mostrano che sia il pretrattamento che l'integrazione di carnosina dopo la legatura dell'arteria femorale aumentano il flusso sanguigno nell'arto ischemico rispetto ai topi non trattati. Studi meccanicistici mostrano che l'integrazione di carnosina aumenta il fattore angiogenico VEGF e la mobilizzazione delle cellule progenitrici endoteliali nei topi HLI trattati con carnosina. Allo stesso modo la stabilizzazione di HIF-1α, il principale regolatore dell'angiogenesi e del fattore angiogenico VEGF, è aumentata nelle cellule ipossiche C2C12 (mioblasti murini).

Sulla base di questi studi preclinici e delle nostre osservazioni iniziali, lo sperimentatore esaminerà se l'integrazione di carnosina (1 g/giorno) ai pazienti con PAD per 6 mesi migliorerà le prestazioni di deambulazione rispetto ai pazienti trattati con placebo. Inoltre, lo sperimentatore esaminerà se l'integrazione di carnosina aumenta la capacità del tempo di percorrenza indolore sul tapis roulant e i livelli di VEGF, HIF-1α e carnosina nel muscolo scheletrico dei pazienti con PAD.