Karnosin for perifer arteriell sykdom ((Car-PAD))

Perifer arteriell sykdom (PAD) er forårsaket av aterosklerotisk okklusjon av underekstremitetene som reduserer blodstrømmen og fører til claudicatio intermittens og kritisk lemmeriskemi. PAD diagnostiseres ved å beregne forholdet mellom blodtrykket ved ankelen og armen (ankel-brachial-indeksen [ABI]). En ABI på <0,90 indikerer aterosklerose i benet. Nyere data fra utviklede land og utviklingsland har anslått at >200 millioner mennesker over hele verden og omtrent 12 millioner mennesker i USA har PAD. Både symptomatiske og asymptomatiske PAD-pasienter har økt risiko for dødelighet, sykelighet og lavere livskvalitet. Med den økende forekomsten av type 2-diabetes (T2D) og en økende aldrende befolkning, vil antallet PAD-pasienter sannsynligvis øke. Fordi PAD er en underkjent sykdom, er det for øyeblikket få medisiner tilgjengelig for å forbedre den funksjonelle ytelsen til disse pasientene. Selv om kirurgisk revaskularisering er en tilgjengelig behandling, kan grafts mislykkes og stenosen kan oppstå igjen hos disse pasientene.

For å tilstrekkelig kompensere tapet av vev på grunn av okklusjon, er den nåværende vekten å øke den terapeutiske angiogenese og arteriogenese i det iskemiske lem som kan forbedre gangevnen og livskvaliteten hos PAD-pasienter. Prekliniske studier har vist at tilskudd av karnosin (500 mg/dag) hos hjertesviktpasienter i 6 måneder forbedrer deres ytelse på 6-minutters gangtest (6MWT) sammenlignet med placebobehandlede pasienter. Tilsvarende tilskudd av karnosin (2g/dag) i 12 uker har vist seg å normalisere glukoseintoleranse og redusere insulinnivået hos overvektige individer. Ingen bivirkninger ble rapportert ved disse dosene. Karnosin (β-alanin-histidin) er et histidyldipeptid som er tilstede i høy konsentrasjon i skjelettmuskulaturen, hjernen og hjertet. Det er en matbestanddel som finnes i rødt kjøtt, kylling og kalkun. Dette dipeptidet syntetiseres av ATP-gripenzymet karnosinsyntetase6 og hydrolyseres til β-alanin og histidin av serum- og nyrekarnosinase. Karnosin har evnen til å slukke reaktive aldehyder, binde metaller og bufre intracellulær pH. Tallrike studier har vist at tilskudd av -alanin øker nivåene av karnosin i skjelettmuskulaturen og forbedrer treningsytelsen hos mennesker. Våre foreløpige studier med musemodellen for iskemi i bakben (HLI) viser at både forbehandlingen og tilskuddet av karnosin etter ligering av lårbensarterie øker blodstrømmen i den iskemiske lem sammenlignet med de ikke-behandlede musene. Mekanistiske studier viser at tilskudd av karnosin øker angiogen faktor VEGF og mobilisering av endotelceller i de karnosinbehandlede HLI-musene. På samme måte økes stabiliseringen av HIF-1α, hovedregulatoren for angiogenese og angiogen faktor VEGF, i de hypoksiske C2C12-cellene (murine myoblaster).

Basert på disse prekliniske studiene og våre innledende observasjoner vil etterforskeren undersøke om tilskudd av karnosin (1 g/dag) til PAD-pasienter i 6 måneder vil forbedre gangytelsen sammenlignet med placebo-behandlede pasienter. Videre vil etterforskeren undersøke om tilskudd av karnosin øker kapasiteten til smertefri gåtid på tredemølle og nivåer av VEGF, HIF-1α og karnosin i skjelettmuskulaturen til PAD-pasienter.