Carnosin für periphere arterielle Verschlusskrankheit ((Car-PAD))

Die periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK) wird durch einen atherosklerotischen Verschluss der unteren Extremitäten verursacht, der den Blutfluss verringert und zu Claudicatio intermittens und kritischer Extremitätenischämie führt. PAD wird diagnostiziert, indem das Verhältnis des Blutdrucks am Knöchel zu dem des Arms berechnet wird (Knöchel-Arm-Index [ABI]). Ein ABI von <0,90 weist auf Arteriosklerose im Bein hin. Jüngste Daten aus Industrie- und Entwicklungsländern haben geschätzt, dass >200 Millionen Menschen weltweit und ungefähr 12 Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten PAD haben. Sowohl symptomatische als auch asymptomatische PAVK-Patienten haben ein erhöhtes Mortalitäts- und Morbiditätsrisiko und eine geringere Lebensqualität. Mit der zunehmenden Inzidenz von Typ-2-Diabetes (T2D) und einer zunehmend alternden Bevölkerung wird die Zahl der pAVK-Patienten wahrscheinlich zunehmen. Da PAD eine zu wenig erkannte Krankheit ist, stehen derzeit nur wenige Medikamente zur Verfügung, um die funktionelle Leistungsfähigkeit dieser Patienten zu verbessern. Obwohl die chirurgische Revaskularisation eine verfügbare Behandlung ist, können Transplantate versagen und die Stenose kann bei diesen Patienten erneut auftreten.

Um den okklusionsbedingten Gewebeverlust angemessen zu kompensieren, liegt der Schwerpunkt derzeit auf der Steigerung der therapeutischen Angiogenese und Arteriogenese in der ischämischen Extremität, die die Gehfähigkeit und die Lebensqualität von pAVK-Patienten verbessern könnte. Präklinische Studien haben gezeigt, dass die Supplementierung von Carnosin (500 mg/Tag) bei Patienten mit Herzinsuffizienz über 6 Monate ihre Leistung beim 6-Minuten-Gehtest (6MGT) im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten verbessert. In ähnlicher Weise hat sich gezeigt, dass die Supplementierung von Carnosin (2 g/Tag) über 12 Wochen die Glukoseintoleranz normalisiert und den Insulinspiegel bei fettleibigen Personen senkt. Bei diesen Dosierungen wurden keine Nebenwirkungen berichtet. Carnosin (β-Alanin-Histidin) ist ein Histidyl-Dipeptid, das in hoher Konzentration im Skelettmuskel, im Gehirn und im Herzen vorkommt. Es ist ein Lebensmittelbestandteil, der in rotem Fleisch, Huhn und Pute vorhanden ist. Dieses Dipeptid wird durch das ATP-Capture-Enzym Carnosinsynthetase6 synthetisiert und durch die Serum- und Nieren-Carnosinase zu β-Alanin und Histidin hydrolysiert. Carnosin hat die Fähigkeit, reaktive Aldehyde zu löschen, Metalle zu binden und den intrazellulären pH-Wert zu puffern. Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass die Supplementierung von -Alanin den Carnosinspiegel im Skelettmuskel erhöht und die Trainingsleistung beim Menschen verbessert. Unsere vorläufigen Studien mit dem Mausmodell der Ischämie der hinteren Gliedmaßen (HLI) zeigen, dass sowohl die Vorbehandlung als auch die Supplementierung von Carnosin nach der Femoralarterienligatur den Blutfluss in der ischämischen Extremität im Vergleich zu den nicht behandelten Mäusen erhöht. Mechanistische Studien zeigen, dass die Supplementierung von Carnosin die Mobilisierung des angiogenen Faktors VEGF und der endothelialen Vorläuferzellen in den mit Carnosin behandelten HLI-Mäusen erhöht. In ähnlicher Weise wird die Stabilisierung von HIF-1α, dem Hauptregulator der Angiogenese und des angiogenen Faktors VEGF, in den hypoxischen C2C12-Zellen (Maus-Myoblasten) erhöht.

Basierend auf diesen vorklinischen Studien und unseren anfänglichen Beobachtungen wird der Prüfarzt untersuchen, ob die Supplementierung von Carnosin (1 g/Tag) bei pAVK-Patienten über 6 Monate die Gehleistung im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten verbessern wird. Darüber hinaus wird der Prüfarzt untersuchen, ob die Supplementierung mit Carnosin die Fähigkeit zur schmerzfreien Gehzeit auf dem Laufband und die VEGF-, HIF-1α- und Carnosinspiegel im Skelettmuskel von pAVK-Patienten erhöht.