Karnosin för perifer artärsjukdom ((Car-PAD))

Perifer artärsjukdom (PAD) orsakas av aterosklerotisk ocklusion av de nedre extremiteterna som minskar blodflödet och leder till claudicatio intermittens och kritisk extremitetsischemi. PAD diagnostiseras genom att beräkna förhållandet mellan blodtrycket vid ankeln och armen (ankel-brachial index [ABI]). Ett ABI på <0,90 indikerar åderförkalkning i benet. Nya data från utvecklade länder och utvecklingsländer har uppskattat att >200 miljoner människor världen över och cirka 12 miljoner människor i USA har PAD. Både symtomatiska och asymtomatiska PAD-patienter har en ökad risk för mortalitet, sjuklighet och lägre livskvalitet. Med den ökande incidensen av typ 2-diabetes (T2D) och en stigande åldrande befolkning kommer sannolikt antalet PAD-patienter att öka. Eftersom PAD är en underkänd sjukdom finns för närvarande få mediciner tillgängliga för att förbättra dessa patienters funktionella prestanda. Även om kirurgisk revaskularisering är en tillgänglig behandling, kan transplantat misslyckas och stenosen kan återkomma hos dessa patienter.

För att adekvat kompensera förlusten av vävnad på grund av ocklusion, är den nuvarande tyngdpunkten att öka den terapeutiska angiogenesen och arteriogenesen i den ischemiska extremiteten som skulle kunna förbättra gångförmågan och livskvaliteten hos PAD-patienter. Prekliniska studier har visat att tillskott av karnosin (500 mg/dag) hos hjärtsviktspatienter under 6 månader förbättrar deras prestation på 6-minuters gångtestet (6MWT) jämfört med placebobehandlade patienter. På liknande sätt har tillskott av karnosin (2g/dag) under 12 veckor visat sig normalisera glukosintolerans och minska insulinnivåerna hos överviktiga individer. Inga biverkningar rapporterades vid dessa doser. Karnosin (β-alanin-histidin) är en histidyldipeptid som finns i hög koncentration i skelettmuskulaturen, hjärnan och hjärtat. Det är en matbeståndsdel som finns i rött kött, kyckling och kalkon. Denna dipeptid syntetiseras av ATP-gripenzymet karnosinsyntetas6 och hydrolyseras till β-alanin och histidin av serum- och njurkarnosinas. Karnosin har förmågan att släcka reaktiva aldehyder, binda metaller och buffra intracellulärt pH. Flera studier har visat att tillskott av -alanin ökar nivåerna av karnosin i skelettmuskulaturen och förbättrar träningsprestanda hos människor. Våra preliminära studier med mössmodellen för bakbensischemi (HLI) visar att både förbehandlingen och tillskottet av karnosin efter ligering av lårbensartären ökar blodflödet i den ischemiska extremiteten jämfört med de obehandlade mössen. Mekanistiska studier visar att tillskott av karnosin ökar mobiliseringen av angiogen faktor VEGF och endotelceller i de karnosinbehandlade HLI-mössen. På liknande sätt ökas stabiliseringen av HIF-1α, huvudregulatorn för angiogenes och angiogen faktor VEGF, i de hypoxiska C2C12-cellerna (murina myoblaster).

Baserat på dessa prekliniska studier och våra initiala observationer kommer utredaren att undersöka om tillskott av karnosin (1 g/dag) till PAD-patienter under 6 månader kommer att förbättra gångprestandan jämfört med placebobehandlade patienter. Vidare kommer utredaren att undersöka om tillskottet av karnosin ökar kapaciteten för smärtfri gångtid på löpbandet och nivåerna av VEGF, HIF-1α och karnosin i skelettmuskulaturen hos PAD-patienter.