Vaiheen II koe pembrolitsumab plus lenvatinibistä edenneessä lisämunuaiskuoren karsinoomassa (ACCOMPLISH)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Mies/nainen osallistujat, jotka ovat vähintään 19-vuotiaita päivänä, jona allekirjoitettiin tietoinen suostumus histologisesti vahvistetun lisämunuaiskuoren karsinooman diagnoosin kanssa, otetaan mukaan tähän tutkimukseen.
2. Potilaat, joilla on paikallisesti edennyt, uusiutuva tai metastaattinen sairaus, joille ei voida tehdä leikkausta, sädehoitoa tai yhdistelmähoitoa parantavalla tarkoituksella.
3. Potilaat, jotka ovat saaneet aikaisempaa systeemistä hoitoa, mukaan lukien yhdistettyä mitotaani- ja sisplatiinipohjaista kemoterapiaa lievittävänä tavoitteena systeemisenä hoitona pitkälle edenneessä tilassa, ja joilla on ollut sairauden eteneminen 6 kuukauden sisällä viimeisimmän systeemisen hoidon annoksesta. Potilaat, jotka keskeyttivät aiemman hoidon sietämättömän toksisuuden vuoksi, voidaan ottaa mukaan.

4. Potilailla tulee olla mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n mukaan ja joka täyttää seuraavat kriteerit:

   1. vähintään 1 leesio, jonka halkaisija on ≥10 mm ei-imusolmukkeen pisimmässä halkaisijassa tai ≥15 mm lyhyen akselin halkaisija imusolmukkeessa, joka on sarjamittattavissa RECISTin mukaan TT:llä tai MRI:llä
   2. Leesioissa, jotka ovat saaneet ulkoista sädehoitoa tai muita loko-regoinaalisia hoitoja, kuten radiotaajuinen ablastio, on osoitettava myöhempiä todisteita koon huomattavasta kasvusta, jotta niitä voidaan pitää kohdeleesiona.
5. Tutkittavalla on oltava East Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) 0–1
6. Riittävästi hallittu verenpaine (BP) verenpainelääkkeiden kanssa tai ilman, määriteltynä BP ≤ 150/90 mmHg seulonnassa ja ei muutosta verenpainelääkkeissä 1 viikon aikana ennen kiertoa 1 päivä 1.
7. Riittävä munuaisten toiminta määritellään kreatiniiniksi ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (×ULN) tai laskennalliseksi kreatiniinipuhdistukseksi ≥ 30 ml/min Cockcroftin ja Gaultin kaavan mukaan

8. Riittävä luuytimen toiminta:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500/mm3 (≥1,5×103/μL)
   2. verihiutaleet≥100 000/mm3 (≥100×109/l)
   3. hemoglobiini ≥9,0 g/dl
9. riittävä veren hyytymistoiminto, jonka määrittelee kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤1,5, ellei osallistuja saa antikoagulaatiohoitoa

10. riittävä maksan toiminta määritellään:

    1. kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN lukuun ottamatta Gilbertin oireyhtymän konjugoimatonta hyperbilirubinemiaa
    2. alkalinen fosfataasi (ALP), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja asparaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 3 × ULN (maksaetäpesäkkeiden tapauksessa ≤ 5 × ULN), ellei luumetastaaseja ole. Mukaan voidaan ottaa koehenkilö, jonka ALP-arvot >3 × ULN ja joilla tiedetään olevan luumetastaaseja.
11. Odotettavissa oleva elinikä yli 3 kuukautta
12. Potilaiden tulee suostua mitotaanin käytön lopettamiseen
13. Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee suostua käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää koko tutkimusajan ja 120 päivän ajan tutkimuksen keskeyttämisen jälkeen (katso liite 7)
14. Miespuolisten osallistujien, jotka ovat hedelmällisessä iässä olevien naisten kumppaneita, on käytettävä kondomia ja siittiöiden torjunta-ainetta, ja heidän naispuolisten kumppanien, jos he ovat hedelmällisessä iässä, on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (katso osallistumiskriteeri 14 ja liite 7) alkaen vähintään 1 kuukautiskierto ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista koko tutkimusjakson ajan ja 120 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen, elleivät miespuoliset koehenkilöt ole täysin seksuaalisesti pidättyväisiä tai niille on tehty onnistunut vasektomia vahvistetulla atsoospermialla tai ellei naispuolisia puolisoita ole steriloitu kirurgisesti tai muutoin steriiliksi todistettu.
15. ovat toimittaneet arkistoidun kasvainkudosnäytteen tai äskettäin hankitun ydin- tai leikkausbiopsian kasvainvauriosta, jota ei ole aiemmin säteilytetty biomarkkerianalyysiä varten. Formaliinikiinnitetyt, parafiiniin upotetut (FFPE) kudoslohkot ovat parempia kuin objektilasit. Äskettäin saadut biopsiat ovat parempia kuin arkistoitu kudos. Jos arkistokudosta ei voida toimittaa, potilaat, joilla on kasvaimia, joihin ei saada biopsianäytteitä, tai potilaat, jotka kieltäytyvät biopsiasta, voidaan ottaa mukaan ilman biopsiaa hoitavan lääkärin harkinnan mukaan.
16. Vapaaehtoinen suostumus kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen antamisesta ja halukkuudesta ja kyvystä noudattaa kaikkia pöytäkirjan näkökohtia.

Poissulkemiskriteerit:

1. on saanut aikaisempaa hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD L2-aineella tai aineella, joka on suunnattu toiseen stimuloivaan tai yhteisestä T-solureseptoriin (esim. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
2. On saanut aikaisempaa hoitoa millä tahansa VEGFR TKI:llä tai VEGF-reittiin kohdistuvalla monoklonaalisella vasta-aineella.
3. Hän on saanut suuren leikkauksen 2 viikon sisällä tutkimuksen aloittamisesta. Osallistujien on oltava toipuneet kaikista suuren leikkauksen aiheuttamista toksisuudesta ja/tai komplikaatioista ennen hoidon aloittamista.
4. Aiempi sädehoito ainoalle mitattavissa olevalle leesiolle: mutta aiempi sädehoito sallitaan, ellei leesio ole ainoa mitattavissa oleva leesio.
5. Potilailta, joilla on >1+ proteinuria virtsan analyysissä, suoritetaan 24 tunnin virtsankeräys proteinurian kvantitatiivista arviointia varten. Koehenkilöt, joiden virtsan proteiinia on ≥ 1 g/24 tuntia, eivät kelpaa.
6. Ruoansulatuskanavan imeytymishäiriö, maha-suolikanavan tukos tai mikä tahansa muu sairaus, joka saattaa vaikuttaa lenvatinibin imeytymiseen.
7. Merkittävä kardiovaskulaarinen vajaatoiminta 6 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta. Aiempi sydämen vajaatoiminta, joka on suurempi kuin New York Heart Associationin (NYHA) luokka II, epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti tai aivohalvaus, sydämen rytmihäiriö, johon liittyy merkittävä sydän- ja verisuonihäiriö, tai vasemman kammion ejektiomurtuma (LVEF), joka on alle laitoksen normaalin alueen. MUGA tai kaikukardiogrammi.
8. QTc-ajan pidentyminen > 480 ms
9. Verenvuoto- tai tromboottiset häiriöt tai henkilöt, joilla on vakavan verenvuodon riski. Kasvaimen invaasion/infiltraatio suuriin verisuoniin on otettava huomioon, koska lenvatinibihoidon jälkeen kasvaimen kutistumiseen/nekroosiin liittyy mahdollista vakavan verenvuodon riskiä.
10. Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster (vesirokko), keltakuume, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ja lavantautirokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.
11. Osallistuu parhaillaan tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen tai on käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimusannosta.
12. Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksena, joka ylittää 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Fysiologisten kortikosteroidiannosten käyttö voidaan hyväksyä hoitavan lääkärin harkinnan mukaan. Mitotaanilla hoidetuilla potilailla lisämunuaisten vajaatoimintaa esiintyy väistämättä ja tarvittava kortikosteroidiannos on tavallista suurempi kortikosteroidien muuttuneen metabolian vuoksi.48 Siksi päätös siitä, onko ylläpitokortikosteroidiannos hyväksyttävä tutkimukseen, riippuu tutkijasta.
13. Hänellä on tiedossa toinen pahanlaatuinen kasvain, joka etenee tai on vaatinut aktiivista hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana. Osallistujia, joilla on ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai karsinooma in situ (esim. rintasyöpä, kohdunkaulan syöpä in situ), jotka ovat saaneet mahdollisesti parantavaa hoitoa, ei suljeta pois. Kliinisesti merkityksetön tai parantavasti hoidettu paikallinen eturauhassyöpä ja minkä tahansa vaiheen parantavasti hoidettu kilpirauhassyöpä voidaan sisällyttää hoitavan lääkärin harkinnan mukaan.
14. Hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta. Osallistujat, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat radiologisesti stabiileja, eli ilman etenemisen merkkejä vähintään 4 viikon ajan toistuvalla kuvantamisella (huomaa, että uusintakuvaus tulisi suorittaa tutkimusseulonnan aikana), kliinisesti stabiileja ja ilman steroidihoitoa vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta.
15. Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona ja se on sallittu.
16. Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkokuume. Ei-tarttuva keuhkotulehdus sisältää, mutta ei rajoittuen, idiopaattisen keuhkofibroosin, järjestäytyneen keuhkokuumeen tai lääkkeiden aiheuttaman keuhkotulehduksen. Aiempi säteilykeuhkotulehdus säteilykentällä on sallittu.
17. Hänellä on tiedossa hepatiitti B (määritelty B-hepatiitti B -pinta-antigeenin [HBsAg] reaktiiviseksi) tai tunnettu aktiivinen hepatiitti C -virus (määritelty HCV RNA:ksi [laadullinen] havaitaan) infektio. Huomautus: B- ja C-hepatiittitestejä ei vaadita, ellei paikallinen terveysviranomainen niin määrää.
18. Hänellä on aktiivinen tuberkuloosi. Inaktiivinen tuberkuloosi (aiemmin hoidettu tai piilevä infektio ilman näyttöä aktiivisesta sairaudesta) on kuitenkin sallittu.
19. Hänellä on tiedossa ollut HIV-infektio (human Immunodeficiency Virus).
20. hänellä on historiaa tai todisteita mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä osallistujan osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole osallistujan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.
21. Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
22. Kaikki hedelmälliseksi kykenevät naiset, joilla on positiivinen virtsaraskaustesti 72 tunnin sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.
23. Onko raskaana tai imettää tai odottaa raskautta tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
24. Hänelle on tehty allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto.
25. Vakava parantumaton haava, haavauma tai luunmurtuma.
26. Hänellä on aktiivisia infektioita, jotka vaativat systeemistä hoitoa.
27. Sillä on aikaisemman hoidon sivuvaikutus, joka ei ole palautunut lähtötasolle tai alle G1:n.
28. Hänellä on tunnettu vakava yliherkkyysreaktio humanisoiduista monoklonaalisista vasta-aineista tai VFGFR TKI:stä, mukaan lukien lääkkeissä käytetyt ainesosat.