Fáze II studie Pembrolizumab plus Lenvatinib u pokročilého kortikálního karcinomu nadledvin (ACCOMPLISH)

Kritéria pro zařazení:

1. Do této studie budou zařazeni muži/ženy, kterým je v den podpisu informovaného souhlasu alespoň 19 let s histologicky potvrzenou diagnózou karcinomu kůry nadledvin.
2. Pacienti s lokálně pokročilým, recidivujícím nebo metastatickým onemocněním, které nelze podstoupit operaci, radioterapii nebo kombinovanou modalitu s kurativním záměrem.
3. Pacienti, kteří dříve podstoupili systémovou léčbu zahrnující kombinovanou chemoterapii na bázi mitotanu a cisplatiny jako paliativní cílovou systémovou terapii v pokročilém stádiu a u kterých došlo k progresi onemocnění do 6 měsíců od poslední dávky poslední systémové léčby. Mohou být zahrnuti pacienti, kteří přerušili předchozí léčbu z důvodu netolerovatelné toxicity.

4. Pacienti by měli mít měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1 splňující následující kritéria:

   1. alespoň 1 léze ≥10 mm v nejdelším průměru u nelymfatické uzliny nebo ≥15 mm v průměru krátké osy u lymfatické uzliny, která je sériově měřitelná podle RECIST pomocí CT nebo MRI
   2. léze, které podstoupily externí radioterapii nebo jiné loko-regoinální terapie, jako je radiofrekvenční ablast, musí vykazovat následné známky podstatného zvětšení velikosti, aby mohly být považovány za cílovou lézi.
5. Subjekt musí mít výkonnostní stav (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1
6. Adekvátně kontrolovaný krevní tlak (TK) s antihypertenzními léky nebo bez nich, definovaný jako TK ≤ 150/90 mmHg při screeningu a žádná změna hypertenzních léků během 1 týdne před cyklem 1 den 1.
7. Adekvátní funkce ledvin definovaná jako kreatinin ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu (× ULN) nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 30 ml/min podle Cockcroftova a Gaultova vzorce

8. Přiměřená funkce kostní dřeně:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC)≥1500/mm3 (≥1,5×103/μL)
   2. krevní destičky≥100 000/ mm3 (≥100×109/l)
   3. hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
9. adekvátní funkce koagulace krve definovaná mezinárodním normovaným poměrem (INR) ≤ 1,5, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu

10. adekvátní funkce jater definovaná:

    1. celkový bilirubin ≤1,5×ULN kromě nekonjugované hyperbilirubinemie Gilbertova syndromu
    2. alkalická fosfatáza (ALP), alaninaminotransferáza (ALT) a asparátaminotransferáza (AST)≤3×ULN (v případě jaterních metastáz ≤5×ULN), pokud nejsou přítomny kostní metastázy. Může být zahrnut subjekt s hodnotami ALP >3×ULN a známými, že má kostní metastázy.
11. Předpokládaná délka života více než 3 měsíce
12. Pacienti by měli souhlasit s vysazením mitotanu
13. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce po celou dobu studie a po dobu 120 dnů po ukončení studie (viz příloha 7)
14. Muži, kteří jsou partnery žen ve fertilním věku, musí používat kondom plus spermicid a jejich partnerky, pokud jsou v plodném věku, musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce (viz zařazovací kritérium #14 a příloha 7) počínaje alespoň 1 menstruačním cyklem před zahájení studie léčiv, po celou dobu studie a po dobu 120 dnů po poslední dávce studovaného léčiva, pokud muži nejsou zcela sexuálně abstinenti nebo neprošli úspěšnou vazektomií s potvrzenou azoospermií nebo pokud partnerky nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nejsou jinak prokazatelně sterilní.
15. Poskytli archivní vzorek nádorové tkáně nebo nově získanou biopsii jádra nebo excizní biopsie nádorové léze, která nebyla dříve ozářena pro analýzu biomarkerů. Před sklíčky jsou preferovány tkáňové bloky fixované ve formalínu, zalité v parafínu (FFPE). Nově získané biopsie jsou upřednostňovány před archivovanou tkání. V případě, že nelze poskytnout archivní tkáň, mohou být pacienti s nepřístupnými nádory pro bioptické vzorky nebo pacienti, kteří odmítají biopsii, být zařazeni bez biopsie dle uvážení ošetřujícího lékaře.
16. Dobrovolný souhlas s poskytnutím písemného informovaného souhlasu a ochoty a schopnosti splnit všechny aspekty protokolu.

Kritéria vyloučení:

1. byl předtím léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti PD L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
2. Podstoupil předchozí léčbu jakoukoli VEGFR TKI nebo monoklonální protilátkou zacílenou na dráhu VEGF.
3. Podstoupil rozsáhlou operaci do 2 týdnů od zahájení studijní intervence. Účastníci se musí před zahájením terapie zotavit z jakékoli toxicity a/nebo komplikací po rozsáhlé operaci.
4. Předchozí radioterapie jediné měřitelné léze: předchozí radioterapie však bude povolena, pokud léze není jedinou měřitelnou lézí.
5. Subjekty s >1+ proteinurií na analýze moči podstoupí 24hodinový sběr moči pro kvantitativní hodnocení proteinurie. Subjekty s bílkovinou v moči ≥ 1 g/24 hodin nebudou způsobilé.
6. Gastrointestinální malabsorpce, gastrointestinální obstrukce nebo jakýkoli jiný stav, který by mohl ovlivnit absorpci lenvatinibu.
7. Významné kardiovaskulární poškození během 6 měsíců po první dávce studovaného léku. Městnavé srdeční selhání vyšší než New York Heart Association (NYHA) třídy II v anamnéze, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda, srdeční arytmie spojená s významným kardiovaskulárním poškozením nebo ejekční fraktura levé komory (LVEF) pod institucionálním normálním rozmezím stanoveným MUGA nebo echokardiogram.
8. Prodloužení QTc intervalu na >480 msec
9. Krvácení nebo trombotické poruchy nebo subjekty s rizikem vážného krvácení. Vzhledem k potenciálnímu riziku závažného krvácení spojeného se zmenšením/nekrózou tumoru po léčbě lenvatinibem je třeba zvážit stupeň nádorové invaze/infiltrace velkých krevních cév.
10. Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
11. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkoušené zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní intervence.
12. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku. Použití fyziologických dávek kortikosteroidů může být schváleno na základě uvážení ošetřujícího lékaře. U subjektu léčeného mitotanem nevyhnutelně dochází k adrenální insuficienci a požadovaná dávka kortikosteroidu je vyšší než obvykle kvůli změněnému metabolismu kortikosteroidů.48 Proto rozhodnutí, zda je dávka udržovacího kortikosteroidu přijatelná pro zařazení, závisí na zkoušejícím.
13. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 2 let. Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. karcinom prsu, karcinom děložního čípku in situ), kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, nejsou vyloučeni. Podle uvážení ošetřujícího lékaře může být zahrnut klinicky nevýznamný nebo kurativním způsobem léčený lokalizovaný karcinom prostaty a kurativně léčený karcinom štítné žlázy jakéhokoli stadia.
14. Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez důkazu progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy. alespoň 14 dní před první dávkou studijní intervence.
15. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
16. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu. Neinfekční pneumonitida zahrnuje, aniž by byl výčet omezující, idiopatickou plicní fibrózu, organizující se pneumonii nebo léky vyvolanou pneumonii. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli je povolena.
17. Má známou anamnézu infekce hepatitidou B (definovanou jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známou aktivní virovou hepatitidou C (definovanou jako detekce HCV RNA [kvalitativní]). Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na hepatitidu B a hepatitidu C, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.
18. Má aktivní tuberkulózu. Inaktivní tuberkulóza (dříve léčená nebo latentní infekce bez známek aktivního onemocnění) je však povolena.
19. Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
20. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu účastníka se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
21. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
22. Všechny ženy v plodném věku, které mají pozitivní těhotenský test v moči během 72 hodin před první dávkou studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
23. Je těhotná nebo kojí nebo očekává, že otěhotní nebo zplodí děti během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
24. Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.
25. Vážná nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti.
26. Má aktivní infekce, které vyžadují systémovou léčbu.
27. Má vedlejší účinek předchozí léčby, který se nevrátil na výchozí hodnotu nebo pod G1.
28. Má známou historii závažných reakcí přecitlivělosti na humanizované monoklonální protilátky nebo VFGFR TKI včetně přísad používaných v léčivech.