Pembrolizumab 联合 Lenvatinib 治疗晚期肾上腺皮质癌的 II 期试验 (ACCOMPLISH)

纳入标准：

1. 在签署知情同意书之日年满 19 岁且经组织学确诊为肾上腺皮质癌的男性/女性参与者将被纳入本研究。
2. 患有局部晚期、复发或转移性疾病且不适合手术、放疗或以治愈为目的的综合疗法的患者。
3. 既往接受过全身治疗的患者，包括以米托坦和顺铂为基础的联合化疗作为晚期环境中的姑息性目标全身治疗，并且在最近一次全身治疗的最后一次给药后 6 个月内出现疾病进展。 由于无法耐受的毒性而停止先前治疗的患者可以包括在内。

4. 根据 RECIST v1.1，患者应患有符合以下标准的可测量疾病：

   1. 至少 1 个非淋巴结最长直径≥10 毫米或淋巴结短轴直径≥15 毫米的病灶根据 RECIST 使用 CT 或 MRI 连续测量
   2. 接受过外照射放疗或其他局部区域疗法（如射频消融术）的病灶必须显示出尺寸显着增加的后续证据，才能被视为目标病灶。
5. 受试者必须具有东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态 (PS) 0 至 1
6. 在使用或不使用抗高血压药物的情况下充分控制血压 (BP)，定义为筛选时 BP≤150/90 mmHg，并且在第 1 周期第 1 天之前的 1 周内高血压药物没有变化。
7. 足够的肾功能定义为肌酐≤正常上限 (×ULN) 的 1.5 倍或根据 Cockcroft 和 Gault 公式计算的肌酐清除率≥30 ml/min

8. 足够的骨髓功能：

   1. 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1500/mm3（≥1.5×103/μL）
   2. 血小板≥100,000/mm3（≥100×109/L）
   3. 血红蛋白≥9.0 g/dL
9. 除非参与者正在接受抗凝治疗，否则国际标准化比值 (INR) ≤ 1.5 定义的足够的凝血功能

10. 足够的肝功能定义为：

    1. 总胆红素≤1.5×ULN，吉尔伯特综合征的未结合高胆红素血症除外
    2. 碱性磷酸酶（ALP）、谷丙转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）≤3×ULN（肝转移≤5×ULN），除非有骨转移。 可以包括 ALP 值 >3×ULN 且已知有骨转移的受试者。
11. 预期寿命3个月以上
12. 患者应同意停用米托坦
13. 育龄女性必须同意在整个研究期间和研究终止后的 120 天内使用高效避孕方法（见附录 7）
14. 作为育龄女性伴侣的男性参与者必须使用避孕套加杀精子剂，其育龄女性伴侣必须使用高效的避孕方法（参见纳入标准#14 和附录 7），至少在 1 个月经周期之前开始开始研究药物，在整个研究期间，以及研究药物最后一次给药后的 120 天内，除非男性受试者完全禁欲或已成功进行输精管切除术并确认无精子症，或者除非女性伴侣已通过手术绝育或否则证明无菌。
15. 已提供存档的肿瘤组织样本或新获得的肿瘤病灶的核心或切除活组织检查，该肿瘤病灶先前未经过辐照以进行生物标志物分析。 福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 组织块优于载玻片。 新获得的活组织检查优于存档组织。 在无法提供存档组织的情况下，肿瘤无法获取活检标本的患者或拒绝活检的患者可由主治医师酌情决定不进行活检。
16. 自愿同意提供书面知情同意书以及遵守协议所有方面的意愿和能力。

排除标准：

1. 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD L2 药物或针对另一种刺激性或共抑制性 T 细胞受体（例如 CTLA-4、OX 40、CD137）的药物的治疗).
2. 已接受任何 VEGFR TKI 或靶向 VEGF 通路的单克隆抗体的既往治疗。
3. 在研究干预开始后的 2 周内接受过大手术。 在开始治疗之前，参与者必须已经从大手术的任何毒性和/或并发症中恢复过来。
4. 先前对唯一可测量的病灶进行过放疗：但允许先前的放疗，除非该病灶是唯一可测量的病灶。
5. 尿液分析中蛋白尿 >1+ 的受试者将接受 24 小时尿液收集以定量评估蛋白尿。 尿蛋白≥1g/24 小时的受试者将不合格。
6. 胃肠道吸收不良、胃肠道梗阻或任何其他可能影响乐伐替尼吸收的情况。
7. 研究药物首次给药后 6 个月内出现显着心血管损害。 大于纽约心脏协会 (NYHA) II 级的充血性心力衰竭病史、不稳定型心绞痛、心肌梗塞或中风、与显着心血管损害相关的心律失常，或左心室射血性骨折 (LVEF) 低于机构正常范围的病史MUGA 或超声心动图。
8. QTc 间期延长至 >480 毫秒
9. 出血或血栓性疾病或有严重出血风险的受试者。 由于乐伐替尼治疗后与肿瘤缩小/坏死相关的严重出血的潜在风险，应考虑主要血管的肿瘤侵袭/浸润程度。
10. 在研究药物首次给药前 30 天内接受过活疫苗接种。 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗 (BCG) 和伤寒疫苗。 注射用季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 FluMist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。
11. 目前正在或已经参与研究药物的研究，或在首次研究干预前 4 周内使用过研究设备。
12. 诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身性类固醇治疗（每天服用超过 10 毫克强的松当量）或在研究药物首次给药前 7 天内接受任何其他形式的免疫抑制治疗。 治疗医师可酌情批准使用生理剂量的皮质类固醇。 在米托坦治疗的受试者中，肾上腺功能不全不可避免地发生，并且由于皮质类固醇的代谢改变，所需的皮质类固醇剂量高于平时。 48 因此，是否可以接受维持皮质类固醇剂量的决定取决于研究者。
13. 在过去 2 年内有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 不排除已接受潜在治愈性治疗的患有皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位癌（例如，乳腺癌、原位宫颈癌）的参与者。 治疗医师可酌情包括临床无意义或已治愈的局部前列腺癌和已治愈的任何阶段的甲状腺癌。
14. 已知有活动性 CNS 转移和/或癌性脑膜炎。 先前治疗过脑转移的参与者可以参加，前提是他们在放射学上稳定，即通过重复成像至少 4 周没有进展的证据（注意重复成像应在研究筛选期间进行），临床稳定且不需要类固醇治疗首次研究干预前至少 14 天。
15. 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式，是允许的。
16. 有需要类固醇治疗的（非传染性）肺炎病史或目前患有肺炎。 非感染性肺炎包括但不限于特发性肺纤维化、机化性肺炎或药物性肺炎。 允许在辐射场中有放射性肺炎病史。
17. 具有已知的乙型肝炎病史（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或已知的活动性丙型肝炎病毒（定义为检测到 HCV RNA [定性]）感染。 注意：除非当地卫生当局强制要求，否则不需要对乙型肝炎和丙型肝炎进行检测。
18. 患有活动性肺结核。 但是，允许非活动性结核病（既往治疗过或潜伏感染，无活动性疾病证据）。
19. 已知有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史。
20. 有任何病症、治疗或实验室异常的历史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆研究结果，干扰参与者在整个研究期间的参与，或不符合参与者的最佳参与利益，在治疗研究者看来。
21. 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
22. 所有有生育能力的女性，在研究药物首次给药前 72 小时内尿妊娠试验呈阳性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
23. 在研究的预计持续时间内怀孕或哺乳或预期怀孕或生孩子，从筛选访问开始到最后一次试验治疗后的 120 天。
24. 进行过同种异体组织/实体器官移植。
25. 严重的不愈合伤口、溃疡或骨折。
26. 有需要全身治疗的活动性感染。
27. 具有尚未恢复至基线或低于 G1 的先前治疗的副作用。
28. 具有已知的人源化单克隆抗体或 VFGFR TKI（包括药物中使用的成分）的严重超敏反应史。