Studio di fase II di Pembrolizumab più Lenvatinib nel carcinoma corticale surrenale avanzato (ACCOMPLISH)

Criterio di inclusione:

1. Saranno arruolati in questo studio partecipanti di sesso maschile/femminile che abbiano almeno 19 anni di età il giorno della firma del consenso informato con diagnosi istologicamente confermata di carcinoma corticale del surrene.
2. Pazienti con malattia localmente avanzata, ricorrente o metastatica non suscettibili di intervento chirurgico, radioterapia o terapia combinata con intento curativo.
3. Pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia sistemica inclusa la chemioterapia combinata a base di mitotano e cisplatino come terapia sistemica palliativa in ambito avanzato e che hanno avuto progressione della malattia entro 6 mesi dall'ultima dose della terapia sistemica più recente. Possono essere inclusi i pazienti che hanno interrotto la terapia precedente a causa di tossicità intollerabili.

4. I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST v1.1 che soddisfi i seguenti criteri:

   1. almeno 1 lesione di ≥10 mm nel diametro più lungo per un non linfonodo o ≥15 mm nel diametro dell'asse corto per un linfonodo misurabile in serie secondo RECIST mediante TC o RM
   2. le lesioni che sono state sottoposte a radioterapia a fasci esterni o ad altre terapie loco-regoinali come l'ablazione con radiofrequenza devono mostrare prove successive di un sostanziale aumento delle dimensioni per essere considerate una lesione target.
5. Il soggetto deve avere un performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1
6. Pressione arteriosa (PA) adeguatamente controllata con o senza farmaci antipertensivi, definita come PA ≤150/90 mmHg allo screening e nessun cambiamento nei farmaci antipertensivi entro 1 settimana prima del ciclo 1 giorno 1.
7. Funzionalità renale adeguata definita come creatinina ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (×ULN) o clearance della creatinina calcolata ≥30 ml/min secondo la formula di Cockcroft e Gault

8. Adeguata funzionalità del midollo osseo:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC)≥1500/mm3 (≥1,5×103/μL)
   2. piastrine≥100.000/mm3 (≥100×109/L)
   3. emoglobina≥9,0 g/dL
9. adeguata funzione di coagulazione del sangue definita dal rapporto normalizzato internazionale (INR) ≤1,5 ​​a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante

10. adeguata funzionalità epatica definita da:

    1. bilirubina totale ≤1,5×ULN ad eccezione dell'iperbilirubinemia non coniugata della sindrome di Gilbert
    2. fosfatasi alcalina (ALP), alanina aminotransferasi (ALT) e asparato aminotransferasi (AST) ≤3×ULN (nel caso di metastasi epatiche ≤5×ULN), a meno che non vi siano metastasi ossee. Possono essere inclusi soggetti con valori ALP > 3 × ULN e noti per avere metastasi ossee.
11. Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
12. I pazienti devono accettare di interrompere il mitotano
13. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per l'intero periodo dello studio e per 120 giorni dopo l'interruzione dello studio (vedere appendice 7)
14. I partecipanti di sesso maschile che sono partner di donne in età fertile devono utilizzare un preservativo più spermicida e le loro partner di sesso femminile, se in età fertile, devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (vedere il criterio di inclusione n. 14 e l'appendice 7) a partire da almeno 1 ciclo mestruale prima di iniziare i farmaci oggetto dello studio, durante l'intero periodo dello studio e per 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, a meno che i soggetti di sesso maschile non siano totalmente astinenti sessualmente o siano stati sottoposti con successo a una vasectomia con azoospermia confermata o a meno che le partner femminili non siano state sterilizzate chirurgicamente o siano altrimenti dimostrato sterile.
15. Hanno fornito un campione di tessuto tumorale d'archivio o una biopsia core o escissionale appena ottenuta di una lesione tumorale non precedentemente irradiata per l'analisi dei biomarcatori. I blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) sono preferiti ai vetrini. Le biopsie appena ottenute sono preferite al tessuto archiviato. Nel caso in cui non sia possibile fornire tessuto d'archivio, i pazienti con tumori inaccessibili per campioni bioptici o pazienti che rifiutano di sottoporsi a biopsia possono essere arruolati senza biopsia a discrezione del medico curante.
16. Accordo volontario per fornire il consenso informato scritto e la volontà e la capacità di rispettare tutti gli aspetti del protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-inibitore delle cellule T (p. es., CTLA-4, OX 40, CD137 ).
2. - Ha ricevuto una precedente terapia con qualsiasi VEGFR TKI o anticorpo monoclonale mirato alla via del VEGF.
3. - Ha ricevuto un intervento chirurgico importante entro 2 settimane dall'inizio dell'intervento dello studio. I partecipanti devono essersi ripresi da qualsiasi tossicità e/o complicanze derivanti da interventi chirurgici importanti prima dell'inizio della terapia.
4. Precedente radioterapia all'unica lesione misurabile: ma sarà consentita una precedente radioterapia a meno che la lesione non sia l'unica lesione misurabile.
5. I soggetti con >1+ proteinuria all'analisi delle urine saranno sottoposti a raccolta delle urine delle 24 ore per la valutazione quantitativa della proteinuria. I soggetti con proteine ​​​​urinarie ≥1 g / 24 ore non saranno idonei.
6. Malassorbimento gastrointestinale, ostruzione gastrointestinale o qualsiasi altra condizione che potrebbe influenzare l'assorbimento di lenvatinib.
7. Compromissione cardiovascolare significativa entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco in studio. Anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia superiore alla classe II della New York Heart Association (NYHA), angina instabile, infarto del miocardio o ictus, aritmia cardiaca associata a compromissione cardiovascolare significativa o frattura da eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) al di sotto del range di normalità istituzionale come determinato da MUGA o ecocardiogramma.
8. Prolungamento dell'intervallo QTc a >480 msec
9. Disturbi emorragici o trombotici o soggetti a rischio di grave emorragia. Il grado di invasione tumorale/infiltrazione dei principali vasi sanguigni deve essere preso in considerazione a causa del potenziale rischio di grave emorragia associata a riduzione/necrosi tumorale in seguito alla terapia con lenvatinib.
10. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
11. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose dell'intervento dello studio.
12. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. L'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi può essere approvato a discrezione del medico curante. Nel soggetto trattato con mitotano, l'insufficienza surrenalica si verifica inevitabilmente e la dose richiesta di corticosteroidi è più alta del solito a causa dell'alterato metabolismo del corticosteroide.48 Pertanto, la decisione se la dose del corticosteroide di mantenimento sia accettabile per l'arruolamento dipende dallo sperimentatore.
13. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 2 anni. Non sono esclusi i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (p. es., carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) sottoposti a terapia potenzialmente curativa. Il cancro della prostata localizzato clinicamente insignificante o trattato in modo curativo e il cancro della tiroide trattato in modo curativo di qualsiasi stadio possono essere inclusi a discrezione del medico curante.
14. Ha metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio.
15. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
16. Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso. Le polmoniti non infettive includono, ma non sono limitate a, fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzata o polmonite indotta da farmaci. È consentita la storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni.
17. Ha una storia nota di infezione da virus dell'epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o attiva nota da virus dell'epatite C (definita come HCV RNA [qualitativo] rilevata). Nota: non è richiesto alcun test per l'epatite B e l'epatite C se non richiesto dall'autorità sanitaria locale.
18. Ha una tubercolosi attiva. Tuttavia, è consentita la tubercolosi inattiva (precedentemente trattata o infezione latente senza evidenza di malattia attiva).
19. Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
20. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del partecipante a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
21. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
22. Tutte le donne in età fertile che hanno un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
23. È incinta o sta allattando o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
24. Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.
25. Ferita grave che non guarisce, ulcera o frattura ossea.
26. Ha infezioni attive che richiedono una terapia sistemica.
27. Ha l'effetto collaterale del trattamento precedente che non è tornato al basale o al di sotto di G1.
28. Ha una storia nota di reazione di ipersensibilità grave di anticorpi monoclonali umanizzati o VFGFR TKI inclusi ingredienti utilizzati nei farmaci.