Ensaio Fase II de Pembrolizumab Plus Lenvatinib em Carcinoma Adrenal Cortical Avançado (ACCOMPLISH)

Critério de inclusão:

1. Participantes do sexo masculino/feminino com pelo menos 19 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado com diagnóstico confirmado histologicamente de carcinoma adrenal cortical serão incluídos neste estudo.
2. Pacientes com doença localmente avançada, recorrente ou metastática não passíveis de cirurgia, radioterapia ou terapia de modalidade combinada com intenção curativa.
3. Pacientes que receberam terapia sistêmica anterior, incluindo quimioterapia combinada à base de mitotano e cisplatina como terapia sistêmica de objetivo paliativo em situação avançada, e tiveram progressão da doença dentro de 6 meses após a última dose da terapia sistêmica mais recente. Os pacientes que descontinuaram a terapia anterior devido a toxicidades intoleráveis ​​podem ser incluídos.

4. Os pacientes devem ter doença mensurável de acordo com RECIST v1.1 atendendo aos seguintes critérios:

   1. pelo menos 1 lesão de ≥10 mm no diâmetro mais longo para um linfonodo não linfático ou ≥15 mm no diâmetro do eixo curto para um linfonodo que é mensurável em série de acordo com RECIST usando TC ou RM
   2. lesões que receberam radioterapia de feixe externo ou outras terapias loco-regionais, como ablação por radiofrequência, devem mostrar evidências subsequentes de aumento substancial de tamanho para serem consideradas uma lesão-alvo.
5. O sujeito deve ter um status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 a 1
6. Pressão arterial (PA) adequadamente controlada com ou sem medicamentos anti-hipertensivos, definida como PA≤150/90 mmHg na triagem e sem alteração nos medicamentos hipertensivos dentro de 1 semana antes do ciclo 1 dia 1.
7. Função renal adequada definida como creatinina ≤1,5 ​​vezes o limite superior do normal (×LSN) ou depuração de creatinina calculada ≥30 ml/min pela fórmula de Cockcroft e Gault

8. Função adequada da medula óssea:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC)≥1500/mm3 (≥1,5×103/μL)
   2. plaquetas≥100.000/mm3 (≥100×109/L)
   3. hemoglobina ≥9,0 g/dL
9. função de coagulação sanguínea adequada definida pela Razão Normalizada Internacional (INR)≤1,5, a menos que o participante esteja recebendo terapia de anticoagulação

10. função hepática adequada definida por:

    1. bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN, exceto para hiperbilirrubinemia não conjugada da síndrome de Gilbert
    2. fosfatase alcalina (ALP), alanina aminotransferase (ALT) e asparato aminotransferase (AST)≤3×LSN (no caso de metástases hepáticas ≤5×LSN), a menos que haja metástases ósseas. Indivíduos com valores de ALP > 3 × LSN e conhecidos por terem metástases ósseas podem ser incluídos.
11. Esperança de vida superior a 3 meses
12. Os pacientes devem concordar em descontinuar o mitotano
13. Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz durante todo o período do estudo e por 120 dias após a interrupção do estudo (consulte o apêndice 7)
14. Participantes do sexo masculino que são parceiros de mulheres com potencial para engravidar devem usar preservativo mais espermicida e suas parceiras, se com potencial para engravidar, devem usar um método contraceptivo altamente eficaz (consulte o critério de inclusão nº 14 e o apêndice 7) iniciando pelo menos 1 ciclo menstrual antes de iniciar os medicamentos do estudo, durante todo o período do estudo e por 120 dias após a última dose do medicamento do estudo, a menos que os indivíduos do sexo masculino estejam totalmente abstinentes sexualmente ou tenham sido submetidos a uma vasectomia bem-sucedida com azoospermia confirmada ou a menos que as parceiras tenham sido esterilizadas cirurgicamente ou estejam comprovadamente estéril.
15. Forneceu amostra de tecido tumoral de arquivo ou biópsia excisional ou central recém-obtida de uma lesão tumoral não previamente irradiada para análise de biomarcador. Os blocos de tecido fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) são preferidos às lâminas. As biópsias recém-obtidas são preferidas ao tecido arquivado. No caso de tecido de arquivo não poder ser fornecido, pacientes com tumores inacessíveis para espécimes de biópsia ou pacientes que se recusam a ser biopsiados podem ser inscritos sem biópsia, a critério do médico assistente.
16. Acordo voluntário para fornecer consentimento informado por escrito e disposição e capacidade de cumprir todos os aspectos do protocolo.

Critério de exclusão:

1. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti PD L2 ou com um agente direcionado a outro receptor estimulador ou co-inibitório de células T (por exemplo, CTLA-4, OX 40, CD137 ).
2. Recebeu terapia anterior com qualquer VEGFR TKI ou anticorpo monoclonal direcionado à via VEGF.
3. Recebeu cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após o início da intervenção do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de qualquer toxicidade e/ou complicações de uma cirurgia de grande porte antes de iniciar a terapia.
4. Radioterapia prévia à única lesão mensurável: mas a radioterapia prévia será permitida a menos que a lesão seja a única lesão mensurável.
5. Indivíduos com proteinúria >1+ no exame de urina serão submetidos à coleta de urina de 24 horas para avaliação quantitativa da proteinúria. Indivíduos com proteína na urina ≥1g/24 horas não serão elegíveis.
6. Má absorção gastrointestinal, obstrução gastrointestinal ou qualquer outra condição que possa afetar a absorção de lenvatinibe.
7. Comprometimento cardiovascular significativo dentro de 6 meses após a primeira dose do medicamento em estudo. História de insuficiência cardíaca congestiva superior à Classe II da New York Heart Association (NYHA), angina instável, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral, arritmia cardíaca associada a comprometimento cardiovascular significativo ou fratura de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) abaixo da faixa normal institucional, conforme determinado por MUGA ou ecocardiograma.
8. Prolongamento do intervalo QTc para >480 ms
9. Distúrbios hemorrágicos ou trombóticos ou indivíduos em risco de hemorragia grave. O grau de invasão/infiltração tumoral dos principais vasos sanguíneos deve ser considerado devido ao risco potencial de hemorragia grave associada ao encolhimento/necrose do tumor após a terapia com lenvatinibe.
10. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
11. Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo.
12. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. O uso de doses fisiológicas de corticosteroides pode ser aprovado a critério do médico assistente. Em indivíduos tratados com mitotano, a insuficiência adrenal ocorre inevitavelmente e a dose necessária de corticosteróide é maior do que o normal devido ao metabolismo alterado do corticosteróide.48 Portanto, a decisão sobre se a dose de corticosteroide de manutenção é aceitável para inscrição depende do investigador.
13. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 2 anos. Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (por exemplo, carcinoma de mama, câncer cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos. O câncer de próstata localizado clinicamente insignificante ou tratado curativamente e o câncer de tireoide tratado curativamente de qualquer estágio podem ser incluídos a critério do médico assistente.
14. Tem metástases ativas conhecidas no SNC e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides para pelo menos 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.
15. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
16. Tem um histórico de pneumonia (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual. Pneumonites não infecciosas incluem, mas não se limitam a, fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização ou pneumonite induzida por drogas. História de pneumonite por radiação no campo de radiação é permitida.
17. Tem uma história conhecida de hepatite B (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou infecção ativa conhecida do vírus da hepatite C (definida como HCV RNA [qualitativo] detectado). Observação: nenhum teste para Hepatite B e Hepatite C é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local.
18. Tem uma tuberculose ativa. No entanto, a tuberculose inativa (previamente tratada ou infecção latente sem evidência de doença ativa) é permitida.
19. Tem um histórico conhecido de infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).
20. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do participante participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
21. Tem transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
22. Todas as mulheres com capacidade de procriação que tenham um teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
23. Está grávida ou amamentando ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental.
24. Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.
25. Ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
26. Tem infecções ativas que requerem terapia sistêmica.
27. Tem o efeito colateral do tratamento anterior que não recuperou a linha de base ou abaixo de G1.
28. Tem um histórico conhecido de reação de hipersensibilidade grave de anticorpos monoclonais humanizados ou VFGFR TKI, incluindo ingredientes usados ​​em medicamentos.