Fas II-studie av Pembrolizumab Plus Lenvatinib vid avancerad binjurebarkkarcinom (ACCOMPLISH)

Inklusionskriterier:

1. Manliga/kvinnliga deltagare som är minst 19 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke med histologiskt bekräftad diagnos av binjurebarkcarcinom kommer att inkluderas i denna studie.
2. Patienter med lokalt avancerad, återkommande eller metastaserande sjukdom som inte är mottagliga för kirurgi, strålbehandling eller kombinerad modalitetsterapi med kurativ avsikt.
3. Patienter som tidigare har fått systemisk behandling inklusive kombinerad mitotan- och cisplatinbaserad kemoterapi som en palliativ systemisk terapi i avancerad miljö och som har haft sjukdomsprogression inom 6 månader efter den sista dosen av den senaste systemiska behandlingen. Patienter som avbrutit tidigare behandling på grund av oacceptabla toxiciteter kan inkluderas.

4. Patienter ska ha mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1 som uppfyller följande kriterier:

   1. minst 1 lesion på ≥10 mm i den längsta diametern för en icke-lymfkörtel eller ≥15 mm i den korta axeldiametern för en lymfkörtel som är seriellt mätbar enligt RECIST med CT eller MRI
   2. lesioner som har genomgått extern strålbehandling eller andra loko-regoinala terapier såsom radiofrekvensablastation måste visa efterföljande tecken på betydande storleksökning för att anses vara en målskada.
5. Försökspersonen måste ha en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) 0 till 1
6. Tillräckligt kontrollerat blodtryck (BP) med eller utan antihypertensiva läkemedel, definierat som BP≤150/90 mmHg vid screening och ingen förändring av hypertensiva mediciner inom 1 vecka före cykeln 1 dag 1.
7. Adekvat njurfunktion definierad som kreatinin ≤1,5 ​​gånger den övre gränsen för normal (×ULN) eller beräknat kreatininclearance ≥30 ml/min enligt Cockcrofts och Gaults formel

8. Tillräcklig benmärgsfunktion:

   1. Absolut neutrofilantal (ANC)≥1500/mm3 (≥1,5×103/μL)
   2. blodplättar≥100 000/mm3 (≥100×109/L)
   3. hemoglobin >9,0 g/dL
9. adekvat blodkoagulationsfunktion definierad av International Normized Ratio (INR)≤1,5 såvida inte deltagaren får antikoaguleringsbehandling

10. adekvat leverfunktion definierad av:

    1. total bilirubin ≤1,5×ULN förutom okonjugerad hyperbilirubinemi av Gilberts syndrom
    2. alkaliskt fosfatas (ALP), alaninaminotransferas (ALT) och asparat aminotransferas (AST)≤3×ULN (vid levermetastaser ≤5×ULN), om det inte finns skelettmetastaser. Personer med ALP-värden >3×ULN och kända för att ha benmetastaser kan inkluderas.
11. Förväntad livslängd mer än 3 månader
12. Patienterna bör gå med på att avbryta behandlingen med mitotan
13. Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod under hela studieperioden och i 120 dagar efter att studien avslutats (se bilaga 7)
14. Manliga deltagare som är partner till kvinnor i fertil ålder måste använda kondom plus spermiedödande medel och deras kvinnliga partner om de är fertila måste använda en mycket effektiv preventivmetod (se inklusionskriterium #14 och bilaga 7) som börjar minst 1 menstruationscykel före påbörjade studieläkemedel, under hela studieperioden och i 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, såvida inte de manliga försökspersonerna är totalt sexuellt avhållsamma eller har genomgått en framgångsrik vasektomi med bekräftad azoospermi eller om inte de kvinnliga partnerna har steriliserats kirurgiskt eller är annars visat sig vara steril.
15. Har tillhandahållit ett arkiverat tumörvävnadsprov eller nyligen erhållen kärn- eller excisionsbiopsi av en tumörskada som inte tidigare bestrålats för biomarköranalys. Formalinfixerade, paraffininbäddade (FFPE) vävnadsblock föredras framför objektglas. Nyligen erhållna biopsier föredras framför arkiverad vävnad. Om arkivvävnad inte kan tillhandahållas, kan patienter med otillgängliga tumörer för biopsiprover eller patienter som vägrar att bli biopsi inskrivas utan biopsi efter bedömning av behandlande läkare.
16. Frivilligt avtal om att ge skriftligt informerat samtycke och viljan och förmågan att följa alla aspekter av protokollet.

Exklusions kriterier:

1. Har tidigare fått behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD L2-medel eller med ett medel riktat mot en annan stimulerande eller ko-inhiberande T-cellsreceptor (t.ex. CTLA-4, OX 40, CD137) ).
2. Har tidigare fått behandling med någon VEGFR TKI eller monoklonal antikropp riktad mot VEGF-väg.
3. Har genomgått en större operation inom 2 veckor efter påbörjad studieinsats. Deltagarna måste ha återhämtat sig från eventuell toxicitet och/eller komplikationer från större operationer innan behandlingen påbörjas.
4. Tidigare strålbehandling mot den enda mätbara lesionen: men tidigare strålbehandling kommer att tillåtas om inte lesionen är den enda mätbara lesionen.
5. Försökspersoner som har >1+ proteinuri vid urinanalys kommer att genomgå 24-timmars urininsamling för kvantitativ bedömning av proteinuri. Försökspersoner med urinprotein ≥1 g/24-timmar kommer inte att vara berättigade.
6. Gastrointestinal malabsorption, gastrointestinal obstruktion eller något annat tillstånd som kan påverka absorptionen av lenvatinib.
7. Signifikant kardiovaskulär försämring inom 6 månader efter den första dosen av studieläkemedlet. Historik av kongestiv hjärtsvikt större än New York Heart Association (NYHA) klass II, instabil angina, hjärtinfarkt eller stroke, hjärtarytmi associerad med betydande kardiovaskulär försämring eller en vänsterkammarejektionsfraktur (LVEF) under institutionellt normalområde som bestäms av MUGA eller ekokardiogram.
8. Förlängning av QTc-intervall till >480 msek
9. Blödning eller trombotiska störningar eller personer med risk för svår blödning. Graden av tumörinvasion/infiltration av större blodkärl bör övervägas på grund av den potentiella risken för allvarliga blödningar i samband med tumörkrympning/nekros efter behandling med lenvatinib.
10. Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattkoppor), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
11. Deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller har använt en prövningsapparat inom 4 veckor före den första dosen av studieintervention.
12. Har diagnosen immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosering som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Användningen av fysiologiska doser av kortikosteroider kan godkännas efter bedömning av behandlande läkare. Hos mitotanbehandlade patienter inträffar binjurebarksvikt oundvikligen och den nödvändiga dosen av kortikosteroid är högre än vanligt på grund av förändrad metabolism av kortikosteroider.48 Därför beror beslutet om huruvida dosen av underhållskortikosteroid är acceptabel för inskrivning av utredaren.
13. Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller har krävt aktiv behandling under de senaste 2 åren. Deltagare med basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ (t.ex. bröstcancer, livmoderhalscancer in situ) som har genomgått potentiellt botande behandling är inte uteslutna. Kliniskt obetydlig eller kurativt behandlad lokal prostatacancer och kurativt behandlad sköldkörtelcancer av vilket stadium som helst kan inkluderas efter bedömning av behandlande läkare.
14. Har kända aktiva CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit. Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser får delta förutsatt att de är radiologiskt stabila, d.v.s. utan tecken på progression i minst 4 veckor genom upprepad bildtagning (observera att den upprepade bildtagningen bör utföras under studiescreening), kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling för minst 14 dagar före första dos av studieintervention.
15. Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten.
16. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller har pågående pneumonit. Icke-infektiös pneumonit inkluderar, men inte begränsat till, idiopatisk lungfibros, organiserande pneumoni eller läkemedelsinducerad pneumonit. Historik av strålningspneumonit i strålningsfältet är tillåten.
17. Har en känd historia av Hepatit B (definierad som Hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktivt) eller känt aktivt Hepatit C-virus (definierat som HCV RNA [kvalitativ] detekteras). Obs: inga tester för hepatit B och hepatit C krävs såvida inte den lokala hälsomyndigheten har beordrat det.
18. Har en aktiv tuberkulos. Inaktiv tuberkulos (tidigare behandlad eller latent infektion utan tecken på aktiv sjukdom) är dock tillåten.
19. Har en känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV).
20. har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa deltagarens deltagande under hela studiens varaktighet eller inte är i deltagarens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
21. Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
22. Alla kvinnor med fertil förmåga som har ett positivt uringraviditetstest inom 72 timmar före den första dosen av studieläkemedlet. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.
23. Är gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av provbehandlingen.
24. Har genomgått en allogen vävnad/fast organtransplantation.
25. Allvarligt icke-läkande sår, sår eller benfraktur.
26. Har aktiva infektioner som kräver systemisk terapi.
27. Har biverkningen av tidigare behandling som inte har återhämtat sig till baseline eller under G1.
28. Har en känd historia av allvarliga överkänslighetsreaktioner av humaniserade monoklonala antikroppar eller VFGFR TKI inklusive ingredienser som används i medicinering.