Ensayo de fase II de pembrolizumab más lenvatinib en el carcinoma cortical suprarrenal avanzado (ACCOMPLISH)

Criterios de inclusión:

1. Los participantes masculinos/femeninos que tengan al menos 19 años de edad el día de la firma del consentimiento informado con un diagnóstico histológicamente confirmado de carcinoma de la corteza suprarrenal se inscribirán en este estudio.
2. Pacientes con enfermedad localmente avanzada, recurrente o metastásica que no son susceptibles de cirugía, radioterapia o terapia de modalidad combinada con intención curativa.
3. Pacientes que hayan recibido tratamiento sistémico previo, incluida la quimioterapia combinada basada en mitotano y cisplatino como tratamiento sistémico de objetivo paliativo en un entorno avanzado, y hayan tenido una progresión de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis del tratamiento sistémico más reciente. Se pueden incluir pacientes que interrumpieron la terapia anterior debido a toxicidades intolerables.

4. Los pacientes deben tener una enfermedad medible según RECIST v1.1 que cumpla con los siguientes criterios:

   1. al menos 1 lesión de ≥10 mm en el diámetro más largo para un ganglio no linfático o ≥15 mm en el diámetro del eje corto para un ganglio linfático que se puede medir en serie según RECIST usando CT o MRI
   2. las lesiones que han recibido radioterapia de haz externo u otras terapias locorregionales, como la ablación por radiofrecuencia, deben mostrar evidencia subsiguiente de un aumento sustancial del tamaño para que se consideren lesiones diana.
5. El sujeto debe tener un estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 a 1
6. Presión arterial (PA) adecuadamente controlada con o sin medicamentos antihipertensivos, definida como BP≤150/90 mmHg en la selección y sin cambios en los medicamentos antihipertensivos dentro de la semana anterior al día 1 del ciclo 1.
7. Función renal adecuada definida como creatinina ≤1,5 ​​veces el límite superior de lo normal (×ULN) o aclaramiento de creatinina calculado ≥30 ml/min según la fórmula de Cockcroft y Gault

8. Función adecuada de la médula ósea:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN)≥1500/mm3 (≥1,5×103/μL)
   2. plaquetas≥100.000/ mm3 (≥100×109/L)
   3. hemoglobina≥9,0 g/dl
9. función de coagulación sanguínea adecuada definida por el índice normalizado internacional (INR) ≤1.5 a menos que el participante esté recibiendo terapia de anticoagulación

10. función hepática adecuada definida por:

    1. bilirrubina total ≤1.5×LSN excepto por hiperbilirrubinemia no conjugada del síndrome de Gilbert
    2. fosfatasa alcalina (ALP), alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × LSN (en el caso de metástasis hepáticas ≤ 5 × LSN), a menos que existan metástasis óseas. Se pueden incluir sujetos con valores de ALP >3×LSN y que se sabe que tienen metástasis óseas.
11. Esperanza de vida más de 3 meses.
12. Los pacientes deben estar de acuerdo en suspender el mitotano.
13. Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante todo el período del estudio y durante 120 días después de la interrupción del estudio (consulte el apéndice 7)
14. Los participantes masculinos que son parejas de mujeres en edad fértil deben usar un condón más espermicida y sus parejas femeninas, si están en edad fértil, deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo (consulte el criterio de inclusión n.º 14 y el apéndice 7) comenzando al menos 1 ciclo menstrual antes de inicio de los medicamentos del estudio, durante todo el período del estudio y durante 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio, a menos que los sujetos masculinos sean totalmente abstinentes sexualmente o se hayan sometido a una vasectomía exitosa con azoospermia confirmada o a menos que las parejas femeninas hayan sido esterilizadas quirúrgicamente o estén de otro modo probado estéril.
15. Haber proporcionado una muestra de tejido tumoral de archivo o una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral no irradiada previamente para el análisis de biomarcadores. Se prefieren los bloques de tejido embebidos en parafina y fijados en formalina (FFPE) a los portaobjetos. Se prefieren las biopsias recién obtenidas al tejido archivado. En el caso de que no se pueda proporcionar tejido de archivo, los pacientes con tumores inaccesibles para las muestras de biopsia o los pacientes que se niegan a someterse a una biopsia pueden inscribirse sin una biopsia a discreción del médico tratante.
16. Acuerdo voluntario para proporcionar el consentimiento informado por escrito y la voluntad y la capacidad de cumplir con todos los aspectos del protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX 40, CD137 ).
2. Ha recibido terapia previa con cualquier VEGFR TKI o anticuerpo monoclonal dirigido a la vía VEGF.
3. Ha recibido una cirugía mayor dentro de las 2 semanas del inicio de la intervención del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de cualquier toxicidad y/o complicación de una cirugía mayor antes de comenzar la terapia.
4. Radioterapia previa a la única lesión medible: pero se permitirá la radioterapia previa a menos que la lesión sea la única lesión medible.
5. Los sujetos que tengan >1+ proteinuria en el análisis de orina se someterán a una recolección de orina de 24 horas para una evaluación cuantitativa de la proteinuria. Los sujetos con proteína en la orina ≥1 g/24 horas no serán elegibles.
6. Malabsorción gastrointestinal, obstrucción gastrointestinal o cualquier otra condición que pueda afectar la absorción de lenvatinib.
7. Deterioro cardiovascular significativo dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva superior a la Clase II de la New York Heart Association (NYHA), angina inestable, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, arritmia cardíaca asociada con deterioro cardiovascular significativo o una fractura de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) por debajo del rango normal institucional según lo determinado por MUGA o ecocardiograma.
8. Prolongación del intervalo QTc a >480 ms
9. Trastornos hemorrágicos o trombóticos o sujetos con riesgo de hemorragia grave. Se debe considerar el grado de invasión/infiltración tumoral de los principales vasos sanguíneos debido al riesgo potencial de hemorragia grave asociada con la reducción/necrosis del tumor después del tratamiento con lenvatinib.
10. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
11. Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
12. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. El uso de dosis fisiológicas de corticosteroides puede aprobarse a criterio del médico tratante. En sujetos tratados con mitotano, la insuficiencia suprarrenal ocurre inevitablemente y la dosis requerida de corticosteroides es más alta de lo habitual debido a la alteración del metabolismo de los corticosteroides.48 Por lo tanto, la decisión sobre si la dosis de corticosteroides de mantenimiento es aceptable para la inscripción depende del investigador.
13. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 2 años. No se excluyen los participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (p. ej., carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa. El cáncer de próstata localizado clínicamente insignificante o tratado de forma curativa y el cáncer de tiroides tratado de forma curativa en cualquier etapa pueden incluirse a discreción del médico tratante.
14. Tiene metástasis activas conocidas del SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides para al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
15. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
16. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual. La neumonitis no infecciosa incluye, entre otros, fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada o neumonitis inducida por fármacos. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación.
17. Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (definida como ARN del VHC [cualitativo] detectado). Nota: no se requieren pruebas de hepatitis B y hepatitis C a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.
18. Tiene una tuberculosis activa. Sin embargo, se permite la tuberculosis inactiva (previamente tratada o infección latente sin evidencia de enfermedad activa).
19. Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
20. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante todo el estudio o no es lo mejor para el participante participar. a juicio del investigador tratante.
21. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
22. Todas las mujeres en edad fértil que tengan una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
23. Está embarazada o amamantando o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
24. Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.
25. Herida grave que no cicatriza, úlcera o fractura ósea.
26. Tiene infecciones activas que requieren terapia sistémica.
27. Tiene el efecto secundario de un tratamiento previo que no se ha recuperado a la línea de base o por debajo de G1.
28. Tiene un historial conocido de reacción de hipersensibilidad grave a anticuerpos monoclonales humanizados o VFGFR TKI, incluidos los ingredientes utilizados en la medicación.