Fase II forsøg med Pembrolizumab Plus Lenvatinib i avanceret binyrebarkcarcinom (ACCOMPLISH)

Inklusionskriterier:

1. Mandlige/kvindelige deltagere, der er mindst 19 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke med histologisk bekræftet diagnose af binyrebarkcarcinom, vil blive optaget i denne undersøgelse.
2. Patienter med lokalt fremskreden, tilbagevendende eller metastatisk sygdom, der ikke er modtagelige for kirurgi, strålebehandling eller kombineret modalitetsterapi med helbredende hensigt.
3. Patienter, der tidligere har modtaget systemisk behandling, inklusive kombineret mitotan- og cisplatin-baseret kemoterapi som palliativt sigte, systemisk terapi i fremskredne omgivelser, og som har haft sygdomsprogression inden for 6 måneder efter den sidste dosis af den seneste systemiske behandling. Patienter, som har afbrudt tidligere behandling på grund af uacceptable toksiciteter, kan inkluderes.

4. Patienter skal have målbar sygdom i henhold til RECIST v1.1, der opfylder følgende kriterier:

   1. mindst 1 læsion på ≥10 mm i den længste diameter for en ikke-lymfeknude eller ≥15 mm i den korte aksediameter for en lymfeknude, der er seriel målbar i henhold til RECIST ved hjælp af CT eller MRI
   2. læsioner, der har fået ekstern strålebehandling eller andre loko-regoinale terapier, såsom radiofrekvensablastering, skal vise efterfølgende tegn på en betydelig størrelsesforøgelse for at blive betragtet som en mållæsion.
5. Emnet skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 0 til 1
6. Tilstrækkeligt kontrolleret blodtryk (BP) med eller uden antihypertensiv medicin, defineret som BP≤150/90 mmHg ved screening og ingen ændring i hypertensiv medicin inden for 1 uge før cyklus 1 dag 1.
7. Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som kreatinin ≤1,5 ​​gange den øvre grænse for normal (×ULN) eller beregnet kreatininclearance ≥30 ml/min i henhold til Cockcroft og Gault-formlen

8. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC)≥1500/mm3 (≥1,5×103/μL)
   2. blodplader≥100.000/mm3 (≥100×109/L)
   3. hæmoglobin≥9,0 g/dL
9. tilstrækkelig blodkoagulationsfunktion defineret af international Normized Ratio (INR)≤1,5, medmindre deltageren modtager antikoaguleringsterapi

10. tilstrækkelig leverfunktion defineret ved:

    1. total bilirubin ≤1,5×ULN undtagen ukonjugeret hyperbilirubinæmi af Gilberts syndrom
    2. alkalisk fosfatase (ALP), alaninaminotransferase (ALT) og asparat aminotransferase (AST)≤3×ULN (ved levermetastaser ≤5×ULN), medmindre der er knoglemetastaser. Personer med ALP-værdier >3×ULN og kendt for at have knoglemetastaser kan inkluderes.
11. Forventet levetid mere end 3 måneder
12. Patienter bør acceptere at seponere mitotane
13. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode i hele undersøgelsesperioden og i 120 dage efter undersøgelsens ophør (se bilag 7)
14. Mandlige deltagere, der er partnere til kvinder i den fødedygtige alder, skal bruge kondom plus sæddræbende middel, og deres kvindelige partnere, hvis de er i den fødedygtige alder, skal bruge en yderst effektiv præventionsmetode (se inklusionskriterium #14 og bilag 7) begyndende mindst 1 menstruationscyklus før kl. påbegyndelse af forsøgslægemidler gennem hele undersøgelsesperioden og i 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, medmindre de mandlige forsøgspersoner er fuldstændig seksuelt afholdende eller har gennemgået en vellykket vasektomi med bekræftet azoospermi, eller medmindre de kvindelige partnere er blevet steriliseret kirurgisk eller er blevet steriliseret. ellers bevist steril.
15. Har leveret arkival tumorvævsprøve eller nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion, der ikke tidligere er bestrålet til biomarkøranalyse. Formalinfikserede, paraffinindlejrede (FFPE) vævsblokke foretrækkes frem for objektglas. Nyligt opnåede biopsier foretrækkes frem for arkiveret væv. I tilfælde af, at arkivvæv ikke kan tilvejebringes, kan patienter med utilgængelige tumorer til biopsiprøver eller patienter, der nægter at blive biopsieret, indskrives uden biopsi efter den behandlende læges skøn.
16. Frivillig aftale om at give skriftligt informeret samtykke og vilje og evne til at overholde alle aspekter af protokollen.

Ekskluderingskriterier:

1. Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
2. Har modtaget tidligere behandling med en hvilken som helst VEGFR TKI eller monoklonalt antistof rettet mod VEGF pathway.
3. Har fået en større operation inden for 2 uger efter start af studieintervention. Deltagerne skal være kommet sig over enhver toksicitet og/eller komplikationer fra større operationer, inden behandlingen påbegyndes.
4. Tidligere strålebehandling til den eneste målbare læsion: men tidligere strålebehandling vil være tilladt, medmindre læsionen er den eneste målbare læsion.
5. Forsøgspersoner med >1+ proteinuri i urinalyse vil gennemgå 24-timers urinopsamling til kvantitativ vurdering af proteinuri. Forsøgspersoner med urinprotein ≥1 g/24-timer vil være udelukket.
6. Gastrointestinal malabsorption, gastrointestinal obstruktion eller enhver anden tilstand, der kan påvirke absorptionen af ​​lenvatinib.
7. Betydelig kardiovaskulær svækkelse inden for 6 måneder efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Anamnese med kongestiv hjertesvigt større end New York Heart Association (NYHA) klasse II, ustabil angina, myokardieinfarkt eller slagtilfælde, hjertearytmi forbundet med signifikant kardiovaskulær svækkelse eller en venstre ventrikulær ejektionsfraktur (LVEF) under det institutionelle normalområde som bestemt af MUGA eller ekkokardiogram.
8. Forlængelse af QTc-interval til >480 msek
9. Blødning eller trombotiske lidelser eller personer med risiko for alvorlig blødning. Graden af ​​tumorinvasion/infiltration af større blodkar bør overvejes på grund af den potentielle risiko for alvorlig blødning forbundet med tumorsvind/nekrose efter behandling med lenvatinib.
10. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper/skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
11. Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesintervention.
12. Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Brugen af ​​fysiologiske doser af kortikosteroider kan godkendes efter den behandlende læges skøn. Hos mitotanbehandlede forsøgsperson opstår binyrebarkinsufficiens uundgåeligt, og den nødvendige dosis kortikosteroid er højere end normalt på grund af ændret metabolisme af kortikosteroid.48 Derfor afhænger beslutningen om, hvorvidt dosis af vedligeholdelseskortikosteroid er acceptabel til optagelse, af investigator.
13. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 2 år. Deltagere med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ (f.eks. brystcarcinom, livmoderhalskræft in situ), som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket. Klinisk ubetydelig eller kurativt behandlet lokaliseret prostatacancer og kurativt behandlet skjoldbruskkirtelkræft i ethvert stadie kan inkluderes efter den behandlende læges skøn.
14. Har kendte aktive CNS-metastaser og/eller carcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at gentagen billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling for mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesintervention.
15. Har aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
16. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis. Ikke-infektiøs pneumonitis indbefatter, men ikke begrænset til, idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse eller lægemiddel-induceret pneumonitis. Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet er tilladt.
17. Har en kendt historie med hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller kendt aktiv hepatitis C virus (defineret som HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infektion. Bemærk: ingen test for hepatitis B og hepatitis C er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed.
18. Har en aktiv tuberkulose. Inaktiv tuberkulose (tidligere behandlet eller latent infektion uden tegn på aktiv sygdom) er dog tilladt.
19. Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion.
20. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i deltagerens bedste interesse at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
21. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
22. Alle kvinder med den fødedygtige evne, som har en positiv uringraviditetstest inden for 72 timer før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
23. Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
24. Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.
25. Alvorligt ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud.
26. Har aktive infektioner, der kræver systemisk terapi.
27. Har bivirkningen ved tidligere behandling, der ikke er kommet sig til baseline eller under G1.
28. Har en kendt alvorlig overfølsomhedsreaktionshistorie af humaniserede monoklonale antistoffer eller VFGFR TKI inklusive ingredienser anvendt i medicin.