Essai de phase II du pembrolizumab plus lenvatinib dans le carcinome corticosurrénalien avancé (ACCOMPLISH)

Critère d'intégration:

1. Les participants masculins/féminins âgés d'au moins 19 ans le jour de la signature du consentement éclairé avec un diagnostic histologiquement confirmé de carcinome corticosurrénalien seront inscrits à cette étude.
2. Patients atteints d'une maladie localement avancée, récurrente ou métastatique qui ne se prête pas à la chirurgie, à la radiothérapie ou à une thérapie à modalités combinées à visée curative.
3. Patients ayant reçu un traitement systémique antérieur comprenant une chimiothérapie combinée à base de mitotane et de cisplatine en tant que traitement systémique à visée palliative dans un contexte avancé, et dont la maladie a progressé dans les 6 mois suivant la dernière dose du traitement systémique le plus récent. Les patients qui ont interrompu un traitement antérieur en raison de toxicités intolérables peuvent être inclus.

4. Les patients doivent avoir une maladie mesurable selon RECIST v1.1 répondant aux critères suivants :

   1. au moins 1 lésion ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long pour un ganglion non lymphatique ou ≥ 15 mm dans le diamètre du petit axe pour un ganglion lymphatique qui est mesurable en série selon RECIST par TDM ou IRM
   2. les lésions qui ont subi une radiothérapie externe ou d'autres thérapies loco-régionales telles que l'ablation par radiofréquence doivent montrer des signes ultérieurs d'augmentation substantielle de la taille pour être considérées comme une lésion cible.
5. Le sujet doit avoir un statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1
6. Pression artérielle (TA) adéquatement contrôlée avec ou sans médicaments antihypertenseurs, définie comme une TA ≤ 150/90 mmHg au moment du dépistage et aucun changement dans les médicaments antihypertenseurs dans la semaine précédant le cycle 1 jour 1.
7. Fonction rénale adéquate définie comme une créatinine ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (× LSN) ou une clairance de la créatinine calculée ≥ 30 ml/min selon la formule de Cockcroft et Gault

8. Fonction adéquate de la moelle osseuse :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC)≥1500/mm3 (≥1,5×103/μL)
   2. plaquettes≥100 000/ mm3 (≥100×109/L)
   3. hémoglobine≥9.0 g/dL
9. fonction de coagulation sanguine adéquate définie par le rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5, sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant

10. fonction hépatique adéquate définie par :

    1. bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN sauf pour l'hyperbilirubinémie non conjuguée du syndrome de Gilbert
    2. phosphatase alcaline (ALP), alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 × LSN (dans le cas de métastases hépatiques ≤ 5 × LSN), sauf en cas de métastases osseuses. Les sujets avec des valeurs ALP> 3 × LSN et connus pour avoir des métastases osseuses peuvent être inclus.
11. Espérance de vie supérieure à 3 mois
12. Les patients doivent accepter d'arrêter le mitotane
13. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant toute la période d'étude et pendant 120 jours après l'arrêt de l'étude (voir annexe 7)
14. Les participants masculins partenaires de femmes en âge de procréer doivent utiliser un préservatif plus un spermicide et leurs partenaires féminines, si elles sont en âge de procréer, doivent utiliser une méthode de contraception très efficace (voir critère d'inclusion n° 14 et annexe 7) en commençant au moins 1 cycle menstruel avant commencer les médicaments à l'étude, pendant toute la durée de l'étude et pendant 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, à moins que les sujets masculins soient totalement abstinents sexuellement ou aient subi une vasectomie réussie avec azoospermie confirmée ou à moins que les partenaires féminines aient été stérilisées chirurgicalement ou soient autrement prouvé stérile.
15. Avoir fourni un échantillon de tissu tumoral d'archives ou une biopsie au trocart ou excisionnelle nouvellement obtenue d'une lésion tumorale non irradiée auparavant pour l'analyse des biomarqueurs. Les blocs de tissus fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) sont préférés aux lames. Les biopsies nouvellement obtenues sont préférées aux tissus archivés. Dans le cas où les tissus d'archives ne peuvent pas être fournis, les patients présentant des tumeurs inaccessibles pour les échantillons de biopsie ou les patients qui refusent d'être biopsiés peuvent être inscrits sans biopsie à la discrétion du médecin traitant.
16. Accord volontaire de fournir un consentement éclairé écrit et la volonté et la capacité de se conformer à tous les aspects du protocole.

Critère d'exclusion:

1. A reçu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX 40, CD137 ).
2. A reçu un traitement antérieur avec un VEGFR TKI ou un anticorps monoclonal ciblant la voie du VEGF.
3. A subi une intervention chirurgicale majeure dans les 2 semaines suivant le début de l'intervention de l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de toute toxicité et/ou complication d'une intervention chirurgicale majeure avant de commencer le traitement.
4. Radiothérapie antérieure à la seule lésion mesurable : mais une radiothérapie antérieure sera autorisée sauf si la lésion est la seule lésion mesurable.
5. Les sujets ayant> 1+ protéinurie à l'analyse d'urine subiront une collecte d'urine de 24 heures pour une évaluation quantitative de la protéinurie. Les sujets dont la protéine urinaire est ≥ 1 g/24 heures ne seront pas éligibles.
6. Malabsorption gastro-intestinale, occlusion gastro-intestinale ou toute autre affection susceptible d'affecter l'absorption du lenvatinib.
7. Insuffisance cardiovasculaire significative dans les 6 mois suivant la première dose du médicament à l'étude. Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive supérieure à la classe II de la New York Heart Association (NYHA), angor instable, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral, arythmie cardiaque associée à une déficience cardiovasculaire importante ou fracture d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à la plage normale institutionnelle déterminée par MUGA ou échocardiogramme.
8. Allongement de l'intervalle QTc à > 480 ms
9. Troubles hémorragiques ou thrombotiques ou sujets à risque d'hémorragie sévère. Le degré d'invasion/d'infiltration tumorale des principaux vaisseaux sanguins doit être pris en compte en raison du risque potentiel d'hémorragie sévère associée au rétrécissement/nécrose de la tumeur après le traitement par le lenvatinib.
10. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Des exemples de vaccins vivants incluent, mais sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (p. ex., FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
11. Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose de l'intervention à l'étude.
12. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. L'utilisation de doses physiologiques de corticostéroïdes peut être approuvée à la discrétion du médecin traitant. Chez le sujet traité au mitotane, l'insuffisance surrénalienne survient inévitablement et la dose requise de corticostéroïde est plus élevée que d'habitude en raison de l'altération du métabolisme du corticostéroïde.48 Par conséquent, la décision de savoir si la dose de corticostéroïde d'entretien est acceptable pour l'inscription dépend de l'investigateur.
13. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 2 dernières années. Les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ (par exemple, carcinome du sein, cancer du col de l'utérus in situ) qui ont subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus. Le cancer de la prostate localisé cliniquement insignifiant ou traité curativement et le cancer de la thyroïde traité curativement à n'importe quel stade peuvent être inclus à la discrétion du médecin traitant.
14. A des métastases actives connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse. Les participants ayant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans signe de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (notez que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage de l'étude), cliniquement stables et sans nécessité de traitement stéroïdien pour au moins 14 jours avant la première dose de l'intervention à l'étude.
15. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
16. A des antécédents de pneumonite (non infectieuse) qui a nécessité des stéroïdes ou a une pneumonite en cours. Les pneumopathies non infectieuses comprennent, mais sans s'y limiter, la fibrose pulmonaire idiopathique, la pneumonie organisée ou la pneumonie d'origine médicamenteuse. Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement sont autorisés.
17. A des antécédents connus d'hépatite B (définie comme l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou d'infection active connue par le virus de l'hépatite C (définie comme l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté). Remarque : aucun test de dépistage de l'hépatite B et de l'hépatite C n'est requis à moins d'être mandaté par les autorités sanitaires locales.
18. A une tuberculose active. Cependant, la tuberculose inactive (précédemment traitée ou infection latente sans signe de maladie active) est autorisée.
19. A des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
20. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du participant à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
21. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
22. Toutes les femmes en mesure de procréer qui ont un test de grossesse urinaire positif dans les 72 heures précédant la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
23. Est enceinte ou allaite ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
24. A subi une greffe allogénique de tissu/organe solide.
25. Plaie grave ne cicatrisant pas, ulcère ou fracture osseuse.
26. A des infections actives qui nécessitent un traitement systémique.
27. A l'effet secondaire d'un traitement précédent qui n'a pas récupéré à la ligne de base ou en dessous de G1.
28. A des antécédents connus de réactions d'hypersensibilité sévères aux anticorps monoclonaux humanisés ou VFGFR TKI, y compris les ingrédients utilisés dans les médicaments.