Fase II-studie van Pembrolizumab plus Lenvatinib bij gevorderd bijnierschorscarcinoom (ACCOMPLISH)

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke/vrouwelijke deelnemers die ten minste 19 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming met een histologisch bevestigde diagnose van bijnierschorscarcinoom zullen in dit onderzoek worden opgenomen.
2. Patiënten met lokaal gevorderde, recidiverende of gemetastaseerde ziekte die niet vatbaar zijn voor chirurgie, radiotherapie of gecombineerde modaliteitstherapie met curatieve bedoeling.
3. Patiënten die eerder systemische therapie hebben gekregen, waaronder gecombineerde chemotherapie op basis van mitotaan en cisplatine als een palliatieve systemische doeltherapie in een gevorderde setting, en bij wie ziekteprogressie is opgetreden binnen 6 maanden na de laatste dosis van de meest recente systemische therapie. Patiënten die eerdere therapie hebben stopgezet vanwege ondraaglijke toxiciteiten kunnen worden opgenomen.

4. Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens RECIST v1.1 die aan de volgende criteria voldoet:

   1. minimaal 1 laesie van ≥10 mm in de langste diameter voor een niet-lymfeklier of ≥15 mm in de korte as diameter voor een lymfeklier die serieel meetbaar is volgens RECIST met behulp van CT of MRI
   2. laesies die uitwendige radiotherapie of andere loco-regoinale therapieën zoals radiofrequente ablastie hebben ondergaan, moeten later bewijs van substantiële toename van de grootte vertonen om als doellaesie te worden beschouwd.
5. Proefpersoon moet een prestatiestatus (PS) van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben van 0 tot 1
6. Adequaat gecontroleerde bloeddruk (BP) met of zonder antihypertensiva, gedefinieerd als BP≤150/90 mmHg bij screening en geen verandering in hypertensiva binnen 1 week voorafgaand aan de cyclus 1 dag 1.
7. Adequate nierfunctie gedefinieerd als creatinine ≤1,5 ​​keer de bovengrens van normaal (×ULN) of berekende creatinineklaring ≥30 ml/min volgens de formule van Cockcroft en Gault

8. Adequate beenmergfunctie:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/mm3 (≥1,5×103/μL)
   2. bloedplaatjes≥100.000/ mm3 (≥100×109/L)
   3. hemoglobine ≥9,0 g/dl
9. adequate bloedstollingsfunctie gedefinieerd door internationale genormeerde ratio (INR) ≤ 1,5 tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt

10. adequate leverfunctie gedefinieerd door:

    1. totaal bilirubine ≤1,5×ULN behalve ongeconjugeerde hyperbilirubinemie van het syndroom van Gilbert
    2. alkalische fosfatase (ALP), alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤3×ULN (in het geval van levermetastasen ≤5×ULN), tenzij er botmetastasen zijn. Proefpersonen met ALP-waarden >3×ULN en waarvan bekend is dat ze botmetastasen hebben, kunnen worden opgenomen.
11. Levensverwachting meer dan 3 maanden
12. Patiënten moeten ermee instemmen om met mitotane te stoppen
13. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken gedurende de gehele onderzoeksperiode en gedurende 120 dagen na stopzetting van het onderzoek (zie bijlage 7).
14. Mannelijke deelnemers die partners zijn van vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een condoom plus zaaddodend middel gebruiken en hun vrouwelijke partners als ze zwanger kunnen worden, moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken (zie inclusiecriterium #14 en bijlage 7) beginnend met ten minste 1 mentruale cyclus voorafgaand aan het starten van de studiemedicatie, gedurende de gehele studieperiode en gedurende 120 dagen na de laatste dosis van de studiemedicatie, tenzij de mannelijke proefpersonen totaal seksueel onthouding hebben of een succesvolle vasectomie hebben ondergaan met bevestigde azoöspermie of tenzij de vrouwelijke partners chirurgisch zijn gesteriliseerd of zijn anderszins bewezen steriel.
15. Een gearchiveerd tumorweefselmonster of een nieuw verkregen kern- of excisiebiopsie van een niet eerder bestraalde tumorlaesie hebben verstrekt voor biomarkeranalyse. Formaline-gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) weefselblokken hebben de voorkeur boven objectglaasjes. Nieuw verkregen biopsieën hebben de voorkeur boven gearchiveerd weefsel. In het geval dat archiefmateriaal niet kan worden verstrekt, kunnen patiënten met ontoegankelijke tumoren voor biopsiespecimens of patiënten die weigeren een biopsie te ondergaan, worden ingeschreven zonder biopsie naar goeddunken van de behandelend arts.
16. Vrijwillige overeenkomst om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en de bereidheid en het vermogen om alle aspecten van het protocol na te leven.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere therapie heeft gekregen met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD L2-middel of met een middel gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
2. Eerdere therapie heeft gekregen met een VEGFR TKI of monoklonaal antilichaam gericht op de VEGF-route.
3. Heeft een grote operatie ondergaan binnen 2 weken na aanvang van de studie-interventie. Deelnemers moeten hersteld zijn van eventuele toxiciteit en/of complicaties van een grote operatie voordat ze met de therapie beginnen.
4. Eerdere radiotherapie van de enige meetbare laesie: maar eerdere radiotherapie is toegestaan, tenzij de laesie de enige meetbare laesie is.
5. Personen met >1+ proteïnurie bij urineonderzoek ondergaan 24 uur per dag urineverzameling voor kwantitatieve beoordeling van proteïnurie. Proefpersonen met eiwit in de urine ≥1 g/24 uur komen niet in aanmerking.
6. Gastro-intestinale malabsorptie, gastro-intestinale obstructie of een andere aandoening die de absorptie van lenvatinib kan beïnvloeden.
7. Significante cardiovasculaire stoornissen binnen 6 maanden na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Geschiedenis van congestief hartfalen groter dan New York Heart Association (NYHA) Klasse II, instabiele angina pectoris, myocardinfarct of beroerte, hartritmestoornissen geassocieerd met significante cardiovasculaire stoornissen, of een linkerventrikelejectiefractuur (LVEF) beneden de institutionele normale waarden zoals bepaald door MUGA of echocardiogram.
8. Verlenging van het QTc-interval tot >480 msec
9. Bloedingen of trombotische aandoeningen of personen die risico lopen op ernstige bloedingen. Er moet rekening worden gehouden met de mate van tumorinvasie/-infiltratie van grote bloedvaten vanwege het potentiële risico op ernstige bloedingen die gepaard gaan met krimp/necrose van de tumor na behandeling met lenvatinib.
10. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
11. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksmiddel of heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie een onderzoeksapparaat gebruikt.
12. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische steroïdetherapie (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Het gebruik van fysiologische doses corticosteroïden kan worden goedgekeurd naar goeddunken van de behandelend arts. Bij met mitotaan behandelde patiënten treedt onvermijdelijk bijnierinsufficiëntie op en de vereiste dosis corticosteroïden is hoger dan normaal als gevolg van een veranderd metabolisme van corticosteroïden.48 Daarom hangt de beslissing of de dosis onderhoudscorticosteroïd acceptabel is voor opname af van de onderzoeker.
13. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of waarvoor actieve behandeling nodig was in de afgelopen 2 jaar. Deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ (bijv. mammacarcinoom, baarmoederhalskanker in situ) die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten. Klinisch niet-significante of curatief behandelde gelokaliseerde prostaatkanker en curatief behandelde schildklierkanker in elk stadium kunnen naar goeddunken van de behandelend arts worden opgenomen.
14. Heeft bekende actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens de studiescreening), klinisch stabiel en zonder de noodzaak van behandeling met steroïden voor ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie.
15. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
16. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft momenteel pneumonitis. Niet-infectieuze pneumonitis omvat, maar is niet beperkt tot, idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie of door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis. Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld is toegestaan.
17. Heeft een bekende voorgeschiedenis van Hepatitis B (gedefinieerd als Hepatitis B oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of bekend actief Hepatitis C virus (gedefinieerd als HCV RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd) infectie. Opmerking: testen op hepatitis B en hepatitis C is niet vereist, tenzij verplicht door de lokale gezondheidsautoriteit.
18. Heeft een actieve tuberculose. Inactieve tuberculose (eerder behandelde of latente infectie zonder bewijs van actieve ziekte) is echter toegestaan.
19. Heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
20. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de deelnemer gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het belang van de deelnemer is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
21. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
22. Alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd die een positieve urine-zwangerschapstest hebben binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
23. Zwanger is of borstvoeding geeft of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
24. Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie gehad.
25. Ernstige niet-genezende wond, zweer of botbreuk.
26. Heeft actieve infecties die systemische therapie vereisen.
27. Heeft de bijwerking door eerdere behandeling die niet is hersteld tot baseline of onder G1.
28. Heeft een bekende geschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties van gehumaniseerde monoklonale antilichamen of VFGFR TKI inclusief ingrediënten die in medicatie worden gebruikt.