Faza II badania pembrolizumabu plus lenwatynibu w zaawansowanym raku kory nadnerczy (ACCOMPLISH)

Kryteria przyjęcia:

1. Do badania zostaną włączeni mężczyźni/kobiety, którzy w dniu podpisania świadomej zgody mają co najmniej 19 lat z potwierdzonym histologicznie rozpoznaniem raka kory nadnerczy.
2. Pacjenci z miejscowo zaawansowaną, nawracającą lub przerzutową chorobą niekwalifikującą się do operacji, radioterapii lub terapii skojarzonej z zamiarem wyleczenia.
3. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie ogólnoustrojowe, w tym chemioterapię opartą na skojarzeniu mitotanu i cisplatyny, jako paliatywną terapię ogólnoustrojową w zaawansowanym leczeniu, u których wystąpiła progresja choroby w ciągu 6 miesięcy od ostatniej dawki ostatniej dawki leczenia ogólnoustrojowego. Można uwzględnić pacjentów, którzy przerwali wcześniejszą terapię z powodu nietolerowanej toksyczności.

4. Pacjenci powinni mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST v1.1, spełniającą następujące kryteria:

   1. co najmniej 1 zmiana o średnicy ≥10 mm w najdłuższej średnicy dla węzła innego niż węzeł chłonny lub ≥15 mm w osi krótkiej dla węzła chłonnego, którą można zmierzyć seryjnie zgodnie z RECIST za pomocą CT lub MRI
   2. zmiany, które zostały poddane radioterapii wiązkami zewnętrznymi lub innym terapiom miejscowo-regionalnym, takim jak ablacja prądem o częstotliwości radiowej, muszą wykazywać późniejszy dowód znacznego zwiększenia rozmiaru, aby można je było uznać za zmianę docelową.
5. Pacjent musi mieć status sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1
6. Odpowiednio kontrolowane ciśnienie krwi (BP) z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez, zdefiniowane jako BP≤150/90 mmHg podczas badania przesiewowego i brak zmian w lekach przeciwnadciśnieniowych w ciągu 1 tygodnia przed cyklem 1 dzień 1.
7. Właściwa czynność nerek zdefiniowana jako stężenie kreatyniny ≤1,5-krotności górnej granicy normy (×GGN) lub obliczony klirens kreatyniny ≥30 ml/min według wzoru Cockcrofta i Gaulta

8. Odpowiednia funkcja szpiku kostnego:

   1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC)≥1500/mm3 (≥1,5×103/μl)
   2. płytki krwi≥100 000/ mm3 (≥100×109/l)
   3. hemoglobina ≥9,0 g/dl
9. odpowiednia funkcja krzepnięcia krwi określona przez międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5, chyba że uczestnik otrzymuje terapię przeciwzakrzepową

10. odpowiednia czynność wątroby określona przez:

    1. bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN z wyjątkiem niezwiązanej hiperbilirubinemii zespołu Gilberta
    2. fosfatazy alkalicznej (ALP), aminotransferazy alaninowej (ALT) i aminotransferazy asparginianowej (AST) ≤3×GGN (w przypadku przerzutów do wątroby ≤5×GGN), chyba że występują przerzuty do kości. Można uwzględnić osoby z wartościami ALP >3 × GGN i wiadomo, że mają przerzuty do kości.
11. Oczekiwana długość życia ponad 3 miesiące
12. Pacjenci powinni wyrazić zgodę na odstawienie mitotanu
13. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji przez cały okres badania i przez 120 dni po zakończeniu badania (patrz załącznik 7)
14. Uczestnicy płci męskiej, którzy są partnerami kobiet w wieku rozrodczym, muszą używać prezerwatywy i środka plemnikobójczego, a ich partnerki, jeśli są w wieku rozrodczym, muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (patrz kryterium włączenia nr 14 i załącznik 7), rozpoczynając co najmniej 1 cykl menstruacyjny przed rozpoczęcie przyjmowania badanych leków przez cały okres badania i przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku, chyba że mężczyźni są całkowicie abstynentami seksualnymi lub przeszli udaną wazektomię z potwierdzoną azoospermią lub partnerki zostały wysterylizowane chirurgicznie lub w inny sposób udowodniono sterylność.
15. Dostarczyć archiwalną próbkę tkanki guza lub nowo uzyskaną biopsję rdzeniową lub wycinającą zmiany nowotworowej, która nie była wcześniej napromieniowana do analizy biomarkerów. Preferowane są bloczki tkankowe utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE). Nowo uzyskane biopsje są preferowane w stosunku do zarchiwizowanych tkanek. W przypadku braku możliwości udostępnienia tkanki archiwalnej, pacjenci z guzami niedostępnymi do biopsji lub pacjenci, którzy odmawiają poddania się biopsji, mogą zostać włączeni bez biopsji według uznania lekarza prowadzącego.
16. Dobrowolna zgoda na pisemną świadomą zgodę oraz gotowość i zdolność do przestrzegania wszystkich aspektów protokołu.

Kryteria wyłączenia:

1. Był wcześniej leczony środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD L2 lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor limfocytów T (np. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
2. Otrzymał wcześniej terapię dowolnym TKI VEGFR lub przeciwciałem monoklonalnym ukierunkowanym na szlak VEGF.
3. Przeszedł poważną operację w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia interwencji w ramach badania. Przed rozpoczęciem terapii uczestnicy muszą wyleczyć się z wszelkich toksyczności i/lub powikłań po poważnych operacjach.
4. Wcześniejsza radioterapia jedynej mierzalnej zmiany: ale poprzednia radioterapia będzie dozwolona, ​​chyba że zmiana jest jedyną mierzalną zmianą.
5. Pacjenci z białkomoczem >1+ w badaniu moczu zostaną poddani 24-godzinnej zbiórce moczu w celu ilościowej oceny białkomoczu. Osoby z białkiem w moczu ≥1 g/24 godziny nie będą się kwalifikować.
6. Zaburzenia wchłaniania żołądkowo-jelitowego, niedrożność przewodu pokarmowego lub jakikolwiek inny stan, który może wpływać na wchłanianie lenwatynibu.
7. Znaczące zaburzenia sercowo-naczyniowe w ciągu 6 miesięcy od podania pierwszej dawki badanego leku. Zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie większa niż klasa II według New York Heart Association (NYHA), niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu, zaburzenia rytmu serca związane ze znacznymi zaburzeniami sercowo-naczyniowymi lub złamanie wyrzutowe lewej komory (LVEF) poniżej normy obowiązującej w placówce, określone przez MUGA lub echokardiogram.
8. Wydłużenie odstępu QTc do >480 ms
9. Zaburzenia krwotoczne lub zakrzepowe lub osoby zagrożone ciężkim krwotokiem. Należy wziąć pod uwagę stopień naciekania/naciekania przez guza głównych naczyń krwionośnych ze względu na potencjalne ryzyko ciężkiego krwotoku związanego z kurczeniem się/martwicą guza po leczeniu lenwatynibem.
10. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
11. Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego czynnika lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanej interwencji.
12. Ma rozpoznany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii sterydowej (w dawce przekraczającej 10 mg dziennego odpowiednika prednizonu) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów może być zatwierdzone przez lekarza prowadzącego. U pacjentów leczonych mitotanem nieuchronnie dochodzi do niedoczynności kory nadnerczy, a wymagana dawka kortykosteroidu jest większa niż zwykle z powodu zmienionego metabolizmu kortykosteroidu.48 Dlatego decyzja o tym, czy dawka podtrzymująca kortykosteroidu jest dopuszczalna do włączenia do badania, zależy od badacza.
13. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 2 lat. Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ (np. rakiem piersi, rakiem szyjki macicy in situ), którzy przeszli potencjalnie leczniczą terapię, nie są wykluczeni. Klinicznie nieistotny lub leczony miejscowo rak gruczołu krokowego i leczony leczony rak tarczycy w dowolnym stadium można włączyć według uznania lekarza prowadzącego.
14. Ma znane czynne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badania przesiewowego), stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia sterydami w celu co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji.
15. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
16. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc. Nieinfekcyjne zapalenie płuc obejmuje, ale nie wyłącznie, idiopatyczne zwłóknienie płuc, organizujące się zapalenie płuc lub polekowe zapalenie płuc. Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania.
17. W przeszłości stwierdzono wirusowe zapalenie wątroby typu B (zdefiniowane jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowane jako wykrycie RNA HCV [jakościowo]). Uwaga: nie są wymagane żadne testy na zapalenie wątroby typu B i zapalenie wątroby typu C, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia.
18. Ma czynną gruźlicę. Dozwolona jest jednak nieaktywna gruźlica (wcześniej leczona lub utajona infekcja bez oznak aktywnej choroby).
19. Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
20. Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
21. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
22. Wszystkie kobiety w wieku rozrodczym, które uzyskały pozytywny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
23. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce leku próbnego.
24. Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego.
25. Poważna niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości.
26. Ma aktywne infekcje, które wymagają leczenia ogólnoustrojowego.
27. Występuje efekt uboczny wcześniejszego leczenia, który nie wrócił do poziomu wyjściowego lub poniżej G1.
28. Ma znaną historię ciężkich reakcji nadwrażliwości na humanizowane przeciwciała monoklonalne lub TKI VFGFR, w tym składniki stosowane w lekach.