Fase II-studie av Pembrolizumab Plus Lenvatinib i avansert binyrebarkkarsinom (ACCOMPLISH)

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige/kvinnelige deltakere som er minst 19 år på dagen for undertegning av informert samtykke med histologisk bekreftet diagnose av binyrebarkkarsinom vil bli registrert i denne studien.
2. Pasienter med lokalt avansert, tilbakevendende eller metastatisk sykdom som ikke er mottakelige for kirurgi, strålebehandling eller kombinert modalitetsterapi med kurativ hensikt.
3. Pasienter som tidligere har fått systemisk behandling inkludert kombinert mitotan- og cisplatinbasert kjemoterapi som en palliativ systemisk terapi i avansert setting, og har hatt sykdomsprogresjon innen 6 måneder etter siste dose av den siste systemiske behandlingen. Pasienter som har avbrutt tidligere behandling på grunn av utålelige toksisiteter kan inkluderes.

4. Pasienter bør ha målbar sykdom i henhold til RECIST v1.1 som oppfyller følgende kriterier:

   1. minst 1 lesjon på ≥10 mm i den lengste diameteren for en ikke-lymfeknute eller ≥15 mm i den korte aksediameteren for en lymfeknute som kan måles i serie i henhold til RECIST ved bruk av CT eller MR
   2. lesjoner som har hatt ekstern strålebehandling eller andre loko-regoinale terapier som radiofrekvensablastasjon må vise påfølgende bevis på betydelig størrelsesøkning for å bli ansett som en mållesjon.
5. Emnet må ha en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) 0 til 1
6. Tilstrekkelig kontrollert blodtrykk (BP) med eller uten antihypertensive medisiner, definert som BP≤150/90 mmHg ved screening og ingen endring i hypertensive medisiner innen 1 uke før syklusen 1 dag 1.
7. Tilstrekkelig nyrefunksjon definert som kreatinin ≤1,5 ​​ganger øvre grense for normal (×ULN) eller beregnet kreatininclearance ≥30 ml/min i henhold til Cockcroft og Gault-formelen

8. Tilstrekkelig benmargsfunksjon:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC)≥1500/mm3 (≥1,5×103/μL)
   2. blodplater≥100 000/mm3 (≥100×109/L)
   3. hemoglobin≥9,0 g/dL
9. tilstrekkelig blodkoagulasjonsfunksjon definert av internasjonalt normert forhold (INR)≤1,5 med mindre deltakeren får antikoagulasjonsbehandling

10. tilstrekkelig leverfunksjon definert av:

    1. total bilirubin ≤1,5×ULN bortsett fra ukonjugert hyperbilirubinemi av Gilberts syndrom
    2. alkalisk fosfatase (ALP), alaninaminotransferase (ALT) og asparat aminotransferase (AST)≤3×ULN (ved levermetastaser ≤5×ULN), med mindre det er benmetastaser. Personer med ALP-verdier >3×ULN og kjent for å ha benmetastaser kan inkluderes.
11. Forventet levealder mer enn 3 måneder
12. Pasienter bør godta å seponere mitotane
13. Kvinner i fertil alder må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode i hele studieperioden og i 120 dager etter at studien er avsluttet (se vedlegg 7)
14. Mannlige deltakere som er partnere til kvinner i fertil alder må bruke kondom pluss sæddrepende middel, og deres kvinnelige partnere må bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (se inklusjonskriterium #14 og vedlegg 7) som starter minst 1 menstruasjonssyklus før oppstart av studiemedikamenter, gjennom hele studieperioden og i 120 dager etter siste dose av studiemedikamentet, med mindre de mannlige forsøkspersonene er fullstendig seksuelt avholdende eller har gjennomgått en vellykket vasektomi med bekreftet azoospermi eller med mindre de kvinnelige partnerne er sterilisert kirurgisk eller er ellers bevist steril.
15. Har levert arkivert tumorvevsprøve eller nylig innhentet kjerne- eller eksisjonsbiopsi av en tumorlesjon som ikke tidligere er bestrålt for biomarkøranalyse. Formalinfikserte, parafininnstøpte (FFPE) vevsblokker foretrekkes fremfor objektglass. Nyinnhentede biopsier foretrekkes fremfor arkivert vev. I tilfelle arkivvev ikke kan gis, kan pasienter med utilgjengelige svulster for biopsiprøver eller pasienter som nekter å bli biopsi innskrives uten biopsi etter behandlende leges skjønn.
16. Frivillig avtale om å gi skriftlig informert samtykke og vilje og evne til å overholde alle aspekter av protokollen.

Ekskluderingskriterier:

1. Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD L2-middel eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-hemmende T-cellereseptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
2. Har mottatt tidligere behandling med en hvilken som helst VEGFR TKI eller monoklonalt antistoff rettet mot VEGF-vei.
3. Har fått større operasjon innen 2 uker etter start av studieintervensjon. Deltakerne må ha kommet seg etter eventuell toksisitet og/eller komplikasjoner fra større operasjoner før behandlingsstart.
4. Tidligere strålebehandling til den eneste målbare lesjonen: men tidligere strålebehandling vil være tillatt med mindre lesjonen er den eneste målbare lesjonen.
5. Personer som har >1+ proteinuri på urinalyse vil gjennomgå 24-timers urininnsamling for kvantitativ vurdering av proteinuri. Personer med urinprotein ≥1g/24-timer vil ikke være kvalifisert.
6. Gastrointestinal malabsorpsjon, gastrointestinal obstruksjon eller enhver annen tilstand som kan påvirke absorpsjonen av lenvatinib.
7. Betydelig kardiovaskulær svekkelse innen 6 måneder etter den første dosen av studiemedikamentet. Anamnese med kongestiv hjertesvikt større enn New York Heart Association (NYHA) klasse II, ustabil angina, hjerteinfarkt eller hjerneslag, hjertearytmi assosiert med betydelig kardiovaskulær svekkelse eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraktur (LVEF) under institusjonens normalområde som bestemt av MUGA eller ekkokardiogram.
8. Forlengelse av QTc-intervall til >480 msek
9. Blødning eller trombotiske lidelser eller personer med risiko for alvorlig blødning. Graden av tumorinvasjon/infiltrasjon av store blodårer bør vurderes på grunn av den potensielle risikoen for alvorlig blødning assosiert med tumorkrymping/nekrose etter behandling med lenvatinib.
10. Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
11. Deltar for øyeblikket i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller har brukt en undersøkelsesenhet innen 4 uker før den første dosen med studieintervensjon.
12. Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Bruk av fysiologiske doser av kortikosteroider kan godkjennes av behandlende leges skjønn. Hos mitotanbehandlede personer oppstår binyrebarksvikt uunngåelig og nødvendig dose kortikosteroid er høyere enn vanlig på grunn av endret metabolisme av kortikosteroid.48 Derfor avhenger avgjørelsen om hvorvidt dosen av vedlikeholdskortikosteroider er akseptabel for registrering av utrederen.
13. Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling i løpet av de siste 2 årene. Deltakere med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ (f.eks. brystkarsinom, livmorhalskreft in situ) som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, er ikke ekskludert. Klinisk ubetydelig eller kurativt behandlet lokalisert prostatakreft og kurativt behandlet skjoldbruskkjertelkreft i alle stadier kan inkluderes etter behandlende leges skjønn.
14. Har kjente aktive CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile, dvs. uten tegn på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt bildediagnostikk (merk at gjentatt avbildning bør utføres under studiescreening), klinisk stabil og uten krav om steroidbehandling for minst 14 dager før første dose av studieintervensjon.
15. Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.
16. Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt. Ikke-infeksiøs pneumonitt inkluderer, men ikke begrenset til, idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse eller medikamentindusert pneumonitt. Anamnese med strålingspneumonitt i strålefeltet er tillatt.
17. Har en kjent historie med hepatitt B (definert som hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktivt) eller kjent aktivt hepatitt C-virus (definert som HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infeksjon. Merk: ingen testing for hepatitt B og hepatitt C er nødvendig med mindre det er påbudt av lokale helsemyndigheter.
18. Har en aktiv tuberkulose. Imidlertid er inaktiv tuberkulose (tidligere behandlet eller latent infeksjon uten tegn på aktiv sykdom) tillatt.
19. Har en kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
20. har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre deltakerens deltakelse i hele studiens varighet, eller som ikke er i deltakerens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
21. Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
22. Alle kvinner med fertil evne som har en positiv uringraviditetstest innen 72 timer før den første dosen av studiemedikamentet. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.
23. Er gravid eller ammer eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
24. Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon.
25. Alvorlig ikke-helende sår, sår eller benbrudd.
26. Har aktive infeksjoner som krever systemisk terapi.
27. Har bivirkning ved tidligere behandling som ikke har kommet seg til baseline eller under G1.
28. Har en kjent alvorlig overfølsomhetsreaksjonshistorie av humaniserte monoklonale antistoffer eller VFGFR TKI inkludert ingredienser brukt i medisiner.