Испытание фазы II комбинации пембролизумаба и ленватиниба при распространенной карциноме коры надпочечников (ACCOMPLISH)

Критерии включения:

1. В это исследование будут включены участники мужского/женского пола, которым на день подписания информированного согласия не менее 19 лет с гистологически подтвержденным диагнозом карциномы коры надпочечников.
2. Пациенты с местнораспространенным, рецидивирующим или метастатическим заболеванием, не поддающимся хирургическому вмешательству, лучевой терапии или комбинированной терапии с излечивающей целью.
3. Пациенты, которые ранее получали системную терапию, включая комбинированную химиотерапию на основе митотана и цисплатина, в качестве паллиативной системной терапии в запущенных случаях, и у которых заболевание прогрессировало в течение 6 месяцев после последней дозы самой последней системной терапии. Могут быть включены пациенты, прекратившие предыдущую терапию из-за непереносимой токсичности.

4. У пациентов должно быть измеримое заболевание в соответствии с RECIST v1.1, отвечающее следующим критериям:

   1. по крайней мере 1 поражение ≥10 мм в наибольшем диаметре для нелимфатического узла или ≥15 мм в диаметре по короткой оси для лимфатического узла, которое серийно измеряется в соответствии с RECIST с использованием КТ или МРТ
   2. поражения, которые подвергались дистанционной лучевой терапии или другим локо-региональным методам лечения, таким как радиочастотная абляция, должны показать последующие доказательства значительного увеличения размера, чтобы считаться целевым поражением.
5. Субъект должен иметь статус работоспособности (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.
6. Адекватно контролируемое артериальное давление (АД) с применением антигипертензивных препаратов или без них, определяемое как АД≤150/90 мм рт. ст. при скрининге и отсутствие изменений при приеме гипотензивных препаратов в течение 1 недели до 1-го дня цикла.
7. Адекватная функция почек определяется как уровень креатинина ≤1,5 ​​раза выше верхней границы нормы (×ВГН) или расчетный клиренс креатинина ≥30 мл/мин по формуле Кокрофта и Голта.

8. Адекватная функция костного мозга:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мм3 (≥1,5×103/мкл)
   2. тромбоциты ≥100 000/мм3 (≥100×109/л)
   3. гемоглобин≥9,0 г/дл
9. адекватная функция свертывания крови, определяемая международным нормированным отношением (МНО) ≤1,5, если участник не получает антикоагулянтную терапию

10. адекватная функция печени определяется:

    1. общий билирубин ≤1,5×ВГН, за исключением неконъюгированной гипербилирубинемии при синдроме Жильбера
    2. щелочная фосфатаза (ЩФ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспаратаминотрансфераза (АСТ) ≤3×ВГН (в случае метастазов в печень ≤5×ВГН), если нет метастазов в кости. Могут быть включены субъекты со значениями ЩФ >3×ВГН и известными метастазами в кости.
11. Продолжительность жизни более 3 месяцев
12. Пациенты должны дать согласие на прекращение приема митотана.
13. Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции в течение всего периода исследования и в течение 120 дней после прекращения исследования (см. Приложение 7).
14. Участники-мужчины, являющиеся партнерами женщин детородного возраста, должны использовать презерватив и спермициды, а их партнерши-женщины, способные к деторождению, должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (см. критерий включения № 14 и приложение 7), начиная как минимум за 1 менструальный цикл до начала исследования препаратов, в течение всего периода исследования и в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата, за исключением случаев, когда субъекты мужского пола полностью воздерживаются от половой жизни или перенесли успешную вазэктомию с подтвержденной азооспермией, или если партнеры-женщины были стерилизованы хирургическим путем или в противном случае доказана стерильность.
15. Предоставили архивный образец опухолевой ткани или недавно полученную основную или эксцизионную биопсию опухолевого поражения, ранее не облученного, для анализа биомаркеров. Фиксированные формалином и залитые в парафин (FFPE) блоки тканей предпочтительнее предметных стекол. Вновь полученные биоптаты предпочтительнее архивных тканей. В случае невозможности предоставления архивной ткани пациенты с недоступными для биопсии опухолями или пациенты, отказывающиеся от биопсии, могут быть зачислены без биопсии по усмотрению лечащего врача.
16. Добровольное согласие предоставить письменное информированное согласие, а также готовность и способность соблюдать все аспекты протокола.

Критерий исключения:

1. Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD L2 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или ко-ингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX 40, CD137). ).
2. Получал предшествующую терапию любым TKI VEGFR или моноклональным антителом, воздействующим на путь VEGF.
3. Перенес серьезную операцию в течение 2 недель после начала исследовательского вмешательства. Участники должны оправиться от любой токсичности и / или осложнений после серьезной операции до начала терапии.
4. Предыдущая лучевая терапия единственного измеримого поражения: но предыдущая лучевая терапия будет разрешена, если только поражение не является единственным измеримым поражением.
5. Субъектам с протеинурией >1+ в анализе мочи будет проведен 24-часовой сбор мочи для количественной оценки протеинурии. Субъекты с белком в моче ≥1 г/24 часа не будут допущены к участию.
6. Желудочно-кишечная мальабсорбция, желудочно-кишечная непроходимость или любое другое состояние, которое может повлиять на абсорбцию ленватиниба.
7. Значительное сердечно-сосудистое нарушение в течение 6 месяцев после первой дозы исследуемого препарата. Застойная сердечная недостаточность в анамнезе выше класса II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или инсульт, сердечная аритмия, связанная со значительным сердечно-сосудистым нарушением, или перелом выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже установленного нормального диапазона, как определено МУГА или эхокардиограмма.
8. Удлинение интервала QTc до> 480 мс
9. Кровотечение или тромботические расстройства или субъекты с риском сильного кровотечения. Следует учитывать степень опухолевой инвазии/инфильтрации крупных кровеносных сосудов из-за потенциального риска тяжелого кровотечения, связанного со сморщиванием/некрозом опухоли после терапии ленватинибом.
10. Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
11. В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого вмешательства.
12. Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата. Применение физиологических доз кортикостероидов может быть одобрено лечащим врачом. У субъекта, получавшего митотан, неизбежно возникает надпочечниковая недостаточность, и требуемая доза кортикостероида выше, чем обычно, из-за измененного метаболизма кортикостероида. Таким образом, решение о приемлемости дозы поддерживающего кортикостероида для включения в исследование зависит от исследователя.
13. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 2 лет. Не исключены участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком in situ (например, карциномой молочной железы, раком шейки матки in situ), которые прошли потенциально излечивающую терапию. Клинически незначимый или излеченный локализованный рак предстательной железы и рак щитовидной железы любой стадии могут быть включены по усмотрению лечащего врача.
14. Имеются известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами для по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.
15. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения и разрешена.
16. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит. Неинфекционные пневмониты включают, но не ограничиваются ими, идиопатический фиброз легких, организующуюся пневмонию или пневмонит, индуцированный лекарственными препаратами. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения.
17. Имеет известный анамнез гепатита В (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или известного активного вируса гепатита С (определяется как обнаружение РНК ВГС [качественный]) инфекции. Примечание: тестирование на гепатит B и гепатит C не требуется, если это не предписано местными органами здравоохранения.
18. Имеет активный туберкулез. Однако допускается неактивный туберкулез (ранее леченный или латентная инфекция без признаков активного заболевания).
19. Имеет известную историю заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
20. Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника в течение всего периода исследования или не в интересах участника участвовать, по мнению лечащего следователя.
21. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
22. Все женщины с детородной способностью, у которых положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов до первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
23. Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и заканчивая 120 днями после последней дозы пробного лечения.
24. Перенес аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.
25. Серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости.
26. Имеет активные инфекции, требующие системной терапии.
27. Имеет побочный эффект предыдущего лечения, который не восстановился до исходного уровня или ниже G1.
28. Имеет известные тяжелые реакции гиперчувствительности на гуманизированные моноклональные антитела или TKI VFGFR, включая ингредиенты, используемые в лекарствах.