PXS-5505:n kokeilu yhdistettynä ensimmäisen linjan atezolizumab plus bevasitsumabiin potilaiden hoitoon, joilla on ei-leikkauksellinen hepatosellulaarinen karsinooma
Vaiheen 1b/2 koe PXS-5505:stä yhdistettynä ensimmäisen linjan atezolizumabiin plus bevasitsumabiin potilaiden hoitoon, joilla on ei-leikkauskelvollinen hepatosellulaarinen karsinooma
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Primaaristen maksan pahanlaatuisten kasvainten ilmaantuvuus on kaksinkertaistunut viimeisen kahden vuosikymmenen aikana. Nämä pahanlaatuiset kasvaimet ovat nyt neljänneksi suurin syöpäkuolleisuuden syy maailmanlaajuisesti 19,6 %:n suhteellisella eloonjäämisellä viiden vuoden aikana. Hepatosellulaarinen karsinooma (HCC) muodostaa 90 % ja kolangiokarsinooma (CCA) loput. Tällä hetkellä vain 20-30 % on leikattavissa esille, ja monet potilaat luottavat systeemiseen hoitoon. Resektion lisäksi tehokkaat systeemiset hoidot puuttuvat, joten uudet hoito-ohjelmat ovat merkittävä kliininen tarve. Viimeaikaiset vaiheen III tiedot atetsolitsumabin (anti-PD-L1) ja bevasitsumabin (anti-VEGF) yhdistelmällä ensimmäisen linjan hoitona ei-leikkauskelpoisessa HCC:ssä osoittivat parantuneen etenemisvapaan ja yleiseen eloonjäämiseen verrattuna sorafenibiin, mikä nosti immunoterapian etusijalle taistelussa. tämä sairaus. Tästä parantumisesta huolimatta potilaat kokevat huomattavasti enemmän haittavaikutuksia, kun niihin on lisätty anti-VEGF-hoitoa. Tämä atetsolitsumabin ja bevasitsumabin yhdistelmä on houkutteleva immunoterapeuttinen selkäranka HCC-hoidon yhdistämiseen keinoihin, jotka parantavat lääkkeen kulkua ja tehostavat vastetta anti-VEGF-annostuksen vähentämiseksi.
HCC kehittyy useimmiten kroonisen tulehduksen taustalla pitkittyneen maksavaurion, hepatosyyttisolukuoleman ja kompensoivan proliferaation seurauksena. Maksavaurion aikana maksan tähtisolut (HSC:t) muuttuvat lepotilasta aktivoiduiksi soluiksi, joille on ominaista muuttunut matriisiproteaasiaktiivisuus ja solunulkoisen matriisin (ECM) proteiinien kerrostuminen. ECM-kertymä lisää maksan jäykkyyttä, mikä johtaa verisuonten vastustuskykyyn ja hypoksiaan, stimuloiden pro-angiogeenisiä tekijöitä ja sitä seuraavaa angiogeneesiä. Kasvutekijöiden (TGF-β, PDGF ja FGF-2) eritys ECM:n ja kasvainsolujen toimesta houkuttelee fibroblasteja viereisistä kudoksista ja auttaa transformaatiossa syöpään liittyviksi fibroblasteiksi (CAF).[23] CAF:t toimivat vuorovaikutuksessa ECM:n kanssa edistäen edelleen desmoplasiaa ja uudelleenmuodostumista erittymällä lysyylioksidaaseja, jotka katalysoivat kollageenin ristisilloitusta. Kollageenin ristisidosten kerääntyminen johtaa huomattavaan lisääntymiseen stroman jäykistymisessä ja interstitiaalisen nesteen paineessa (IFP), mikä vähentää kemoterapian ja immunoterapian antamista. Lysyylioksidaasit (LOX) ovat viiden erittyneen kuparista riippuvaisen amiinioksidaasin (LOX, LOXL1-4) perhe jotka katalysoivat kollageenin ja elastiinin ristisitoutumista solunulkoisessa matriisissa. Korkean LOX-ilmentymisen on osoitettu korreloivan huonon ennusteen kanssa useissa kiinteissä pahanlaatuisissa kasvaimissa, mukaan lukien hepatosellulaarinen karsinooma. Tässä tutkimuksessa yhdistetään PXS-5505 (pan-lysyylioksidaasin estäjä) atetsolitsumabin ja bevasitsumabin kanssa potilailla, joilla on ei-leikkauskykyinen tai metastaattinen HCC. Tämän tutkimuksen vaihe 1b on PXS-5505:n (pan-lysyylioksidaasin estäjä) avoin turvallisuus- ja siedettävyysarviointi annosta nostamalla. Tutkimuksen vaiheen 2 osassa arvioidaan PXS-5505-yhdistelmän tehokkuutta atetsolitsumabin ja bevasitsumabin kanssa verrattuna historialliseen hoitostandardiin Atetsolitsumabi ja bevasitsumabi.
Opintotyyppi
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
New York
-
Rochester, New York, Yhdysvallat, 14642
- University of Rochester
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Potilaan tai laillisesti valtuutetun edustajan tulee ymmärtää IRB:n hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja ja olla valmis allekirjoittamaan.
- Potilaiden tulee olla vähintään 18-vuotiaita
- Potilaalla tulee olla histologisesti tai radiologisesti vahvistettu ei-leikkauskelvoton tai metastaattinen maksasyöpä.
- Potilailla ei saa olla samanaikaista aktiivista onkologista diagnoosia
- Potilaalla on oltava vähintään yksi radiografisesti mitattavissa oleva leesio, joka määritellään säteilyttämättömiksi vaurioiksi, jotka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin tallennettava halkaisija) vähintään 10 mm:n paksuuksilla röntgentutkimuksella. Lisätiedot kohdassa 5.5.
- Potilas ei saa olla saanut aikaisempaa systeemistä tai tutkimushoitoa HCC:n hoitoon. Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet paikallista aluehoitoa, ovat edelleen oikeutettuja tähän tutkimukseen.
- Potilaan elinajanodote on oltava vähintään 3 kuukautta.
Potilaalla on oltava normaali luuytimen ja elinten toiminta alla määritellyllä tavalla.
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä > 1500/mcl
- Verihiutaleet >75 000/ul ilman verensiirtoa
- Hemoglobiini > 9,0 g/dl
- Kreatiniinin tulee olla normaalin TAI ylärajan alapuolella
- Kreatiniinipuhdistuma > 60 ml/min/1,73 m2 potilaille, joiden kreatiniinitaso ylittää laitoksen normaalin
- Aspartaattiaminotransferaasi (AST), alaniinitransaminaasi (ALT) ja alkalinen fosfataasi (ALP) < 5 kertaa normaalin yläraja
- Seerumin bilirubiini ei ylitä 1,5-2 kertaa normaalin ylärajaa
- Potilaan, joka ei käytä antikoagulaatiohoitoa, kansainvälisen normalisoidun suhteen (INR) ja aktivoidun osittaisen tromboplastiiniajan (PTT) on oltava alle 1,7 normaalin ylärajaa. Antikoagulaatiohoitoa saavat potilaat voidaan ottaa mukaan edellyttäen, että he voivat olla poissa antikoagulaatiosta, kuten parillisen koepalakeräyksen mukaisesti.
- Potilaan ECOG-suorituskykytila on 0 tai 1
- Potilaan on annettava suostumus lähtötilanteen ja hoidon aikana otettuihin biopsioihin. Jos lähtötilanteen biopsiat on tehty ja tallennettu Rochesterin yliopiston syöpäkirjastoon, lähtötilanteen biopsiat eivät ole tarpeen.
- Potilaiden tulee olla Child-Pugh-luokkaa A tai vähemmän
- Hedelmällisessä iässä olevien naisten on osoitettava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti.
- Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on sopia käyttävänsä riittävää ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn, raittius) Bevasitsumab- ja Atezolitsumab-merkinnöissä kuvatun ajan (eli 6 kuukautta) vastaavan ajan. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
- Miesten, joilla on hedelmällisessä iässä oleva naiskumppani, on suostuttava käyttämään kahta sopivaa ehkäisymenetelmää (esim. este + hormonaalinen).
Poissulkemiskriteerit:
- Potilas, jolla on mikä tahansa HCC:n histologinen variantti, kuten fibrolamellaarinen, sarkomatoottinen tai sekakolangiokarsinooma ja HCC.
- Potilaalla on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia ≤ 3 vuotta aikaisemmin, paitsi ihon tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä, joka hoidettiin vain paikallisella resektiolla, kohdunkaulan karsinooma in situ tai eturauhassyöpä, joka ei vaadi hoitoa.
- Potilas, joka on saanut aikaisempaa systeemistä hoitoa hepatosellulaariseen karsinoomaan tai jolla on kasvain uusiutuminen aikaisemmin kuin 6 kuukauden kuluttua viimeisen hoitoannoksen päättymisestä.
- Potilas, joka saa mitä tahansa muuta tutkimusainetta
- Potilaalla on aiemmin esiintynyt allergisia reaktioita, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin PXS-5505, atetsolitsumabi tai bevasitsumabi
- Potilas, jolla on hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, mikä tahansa kliinisesti aktiivinen imeytymishäiriö, tulehduksellinen suolistosairaus, mikä tahansa sairaus, joka lisää vakavan maha-suolikanavan toksisuuden riskiä tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista
- Hänellä on tällä hetkellä aktiivinen autoimmuunisairaus tai dokumentoitu autoimmuunisairaus tai oireyhtymä, joka vaatii systeemisiä steroideja tai immunosuppressiivisia aineita. Poikkeus tähän sääntöön olisi potilailla, joilla on vitiligo, parantunut lapsuuden astma/atopia, kilpirauhasen vajaatoiminta ja tyypin 1 diabeetikot.
- Potilaat, joille voidaan tehdä maksansiirto
- Hänelle on tehty allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto.
- Hänellä on interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkotulehdus, joka vaati suun kautta tai suonensisäisesti annettavia glukokortikoideja hoidon helpottamiseksi.
- On saanut tai aikoo saada elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa. Influenssarokotteet, jotka eivät sisällä eläviä viruksia, ovat sallittuja.
- Hänellä on tiedossa aktiivinen hepatiitti B tai C.
- Hoitamaton tai puutteellisesti hoidettu ruokatorven ja/tai mahalaukun suonikohju, johon liittyy verenvuotoa tai korkea verenvuotoriski
- Aiempi verenvuototapahtuma, joka johtuu ruokatorven ja/tai mahalaukun suonikohjuista 6 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
- Hallitsematon keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvia tyhjennystoimenpiteitä
- Riittämättä hallittu valtimoverenpaine
- Aiempi hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia
- Todisteet verenvuotodiateesista tai merkittävästä koagulopatiasta
- Kyvyttömyys sietää suun kautta otettavia lääkkeitä
- Child Pugh B tai C kirroosi
- Tunnettu sidekudossairaus
- Todisteet verisuonten aneurysmaalista sairaudesta
- Aiemmin myeloproliferatiivisia, myelodysplastisia sairauksia tai monoklonaalista gammopatiaa, jolla on määrittelemätön merkitys
- Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ilmoittautumisesta
- Potilas, joka on raskaana ja/tai imettää.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Kokeellinen
PXS-5505:n avoin turvallisuus- ja siedettävyysarvio: (PXS-5505) 100-200 mg kahdesti vuorokaudessa (atetsolitsumabi) 1200 mg joka 3. viikko (bevasitsumabi) 15 mg/kg joka 3. viikko |
PXS-5505:n avoin turvallisuus- ja siedettävyysarviointi, joka sisältää ensimmäisen linjan yhdistelmähoidon atetsolitsumabin ja bevasitsumabin
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Hoitoon liittyvien haittatapahtumien ilmaantuvuus [Turvallisuus ja siedettävyys]
Aikaikkuna: 10 vuotta
|
mitattuna haittatapahtuman vakavuudella ja määrällä
|
10 vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Nabeel Badri, Univ. of Rochester Wilmot Cancer Center
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Ruoansulatuskanavan sairaudet
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Neoplasmat
- Neoplasmat sivustoittain
- Adenokarsinooma
- Kasvaimet, rauhas- ja epiteelikasvaimet
- Ruoansulatuskanavan kasvaimet
- Maksasairaudet
- Karsinooma
- Karsinooma, hepatosellulaarinen
- Maksan kasvaimet
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Antineoplastiset aineet
- Antineoplastiset aineet, immunologiset
- Angiogeneesin estäjät
- Angiogeneesiä moduloivat aineet
- Kasvuaineet
- Kasvun estäjät
- Immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjät
- Bevasitsumabi
- Atetsolitsumabi
Muut tutkimustunnusnumerot
- SGIH21023
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .