Atetsolitsumabin ja deratsantinibin hoito potilailla, joilla on pitkälle edennyt iCCA ja FGFR2-fuusiot/uudelleenjärjestelyt

Sisällyttämiskriteerit:

Potilaiden on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit voidakseen osallistua tutkimukseen:

1. Täysin tietoinen kirjallinen suostumus ja paikallisesti vaadittu lupa (Euroopan unionin [EU] tietosuojadirektiivi EU:ssa), joka on hankittu potilaalta ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, mukaan lukien seulontaarvioinnit.
2. Potilaat*, ikä ≥ 18 vuotta Ilmoitettu suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä.

3. Histologisesti dokumentoitu diagnoosi ei-resekoitavasta iCCA:sta, jossa on positiivisesti vahvistettu FGFR2-fuusio/uudelleenjärjestely NGS-analyysin avulla.

   Huomautus: Vain CE-IVD-merkityt NGS-testit ovat käytettävissä, jotka kattavat FGFR2-fuusiot ja uudelleenjärjestelyt.

4. Suorituskykytila ​​(PS) ≤ 2 (ECOG-asteikko).

5. Korkeintaan yksi aikaisempi systeeminen syövän vastainen hoitolinja (kemoterapia, hormonaalinen, kohdennettu hoito, kokeellinen hoito), jonka hoito lopetettiin vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, tai viisi puoliintumisaikaa vastaavan anti- syöpähoitoa sen mukaan, kumpi on pidempi ajanjakso.

   Huomautus: Aiemman hoidon monoklonaalisille vasta-aineille rajoitus viiteen puoliintumisaikaan ei koske.

6. Ei aikaisempaa hoitoa millään FGFR:n tai immuunitarkistuspisteen estäjillä (mukaan lukien terapeuttiset antiCTLA-4-, antiPD-1- ja antiPD-L1-vasta-aineet, mutta niihin rajoittumatta).
7. Paino > 30 kg JA BMI ≥ 15.
8. Vähintään yksi mitattavissa oleva sairauskohta RECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti.

9. Riittävä luuytimen ja munuaisten toiminta, mukaan lukien seuraavat:

   • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl (aiempi verensiirto sallittu);
   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,500 per µl (1,5 × 109/l);
   • Verihiutalemäärä ≥ 75 000 per µl (75 × 109/l);
   • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) välillä 0,8 × ULN - 1,0 × ULN TAI ≤ 3 × ULN potilailla, jotka saavat antikoagulanttihoitoa
   • kreatiniini ≤ 1,5 × ULN TAI CLCR ≥ 50 ml/min (laskettu Cockcroft-Gault-kaavalla);
   • seerumin fosfaatti ≤ ULN;
   • korjattu seerumin kalsium ≥ 1,75 mmol/L (≥ 7,0 mg/dL) JA ≤ 3,1 mmol/L (≤ 12,5 mg/dl);
   • seerumin natrium ≥ LLN.

10. Riittävä maksan toiminta (tarvittaessa tukosten stentityksellä), mukaan lukien seuraavat:

    o Kokonaisbilirubiini ≤ 2 × ULN;

    • ASAT tai ALT ≤ 3 × ULN (tai ≤ 5 × ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja);
    • protrombiiniaika ≥ 60 %;
    • Albumiini ≥ 2,8 g/dl.

11. Potilaille, joilla on aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV):

    • HBV DNA ≤ 500 IU/ml saatu 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, JA
    • Anti-HBV-hoito (paikallisen hoitostandardin mukaan; esim. entekaviiri) ennen tutkimukseen tuloa ja halukkuus jatkaa hoitoa tutkimuksen ajan.

12. Potilaille, joilla on aktiivinen hepatiitti C -virus (HCV):

    • Hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia, myös jos polymeraasiketjureaktiotesti on positiivinen HCV:n ribonukleiinihapon (RNA) suhteen.
    • HCV-viruksen vastainen hoito on kuitenkin sallittu vain ennen tutkimusta, mutta ei tutkimuksen aikana.
13. Negatiivinen HIV-testi.
14. Negatiivinen raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen annostelua.
15. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava pysymään pidättyväisyydestä (välttäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttämään ehkäisymenetelmiä, joiden epäonnistuminen on alle 1 % vuodessa hoidon aikana ja vähintään 5 kuukauden ajan tai vähintään 5 puolen vuoden ajan. -vastaavan lääkkeen/IMP:n elinajat (sen mukaan kumpi on pidempi) viimeisen tutkimushoidon jälkeen. Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, jos hän on kuukautisten jälkeinen, ei ole saavuttanut postmenopausaalista tilaa (ei ole ollut ≥ 12 kuukautta yhtäjaksoisesti kuukautisia ilman muuta tunnistettua syytä kuin vaihdevuodet) eikä hänelle ole tehty kirurgista sterilointia (munasarjojen ja /tai kohtu). Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa, ovat molemminpuolinen munanjohtimien sidonta, miesten sterilointi, hormonaaliset implantit, vakiintuneet, yhdistettyjen oraalisten tai ruiskeisten hormonaalisten ehkäisyvälineiden oikea käyttö ja tietyt kohdunsisäiset laitteet. Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
16. Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten kumppanien on pysyttävä raittiudessa tai käytettävä kondomia ja lisäehkäisymenetelmää, jotka yhdessä johtavat 1 %:n epäonnistumiseen vuodessa seulonnasta 5 kuukauteen viimeisen yhdistelmähoitoannoksen jälkeen tai vähintään 5 vastaavan lääkkeen/IMP:n puoliintumisaikaa viimeisen yhdistelmähoitoannoksen jälkeen (sen mukaan kumpi on pidempi). Miesten on pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä tänä aikana. Miesten, joilla on raskaana oleva kumppani, on suostuttava pysymään raittiudessa tai käyttämään kondomia raskauden ajan, jotta alkio ei paljastuisi.
17. Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien sairaalakäynnit hoitoa varten sekä aikataulutetut seurantakäynnit ja tutkimukset.
18. Elinajanodote on oltava vähintään 12 viikkoa. *Ei ole tietoja, jotka viittaavat erityiseen sukupuolijakaumaan. Siksi potilaat otetaan mukaan tutkimukseen sukupuolesta riippumatta.

Poissulkemiskriteerit:

Potilaat, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois tutkimuksesta:

1. Sekoitettu kolangiokarsinooma ja HCC.

2. Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei se ole havainnollinen (ei-interventio) tutkimus tai tutkimus ilman lääketieteellistä väliintuloa (erityisesti PLATON-rekisteriin [ClinicalTrials.gov tunniste: NCT04484636] on sallittu).

   Huomautus: Turvallisuusseurannan jälkeen (28 päivää hoidon lopettamisen jälkeen) osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen on sallittu.

3. Suuri leikkaus (tutkijan määrittelemällä tavalla) 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista; potilaiden on täytynyt toipua minkä tahansa suuren leikkauksen vaikutuksista.

   Huomautus: Paikallinen ei-suurleikkaus palliatiivisen tarkoituksen vuoksi (esim. yksittäisten leesioiden leikkaus, per-kutaaninen sapen poisto tai sapen stentointi) on hyväksyttävää.

4. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, interstitiaalinen keuhkosairaus, vakavat aktiiviset, hallitsemattomat maha-suolikanavan sairaudet, joihin liittyy ripuli, tai psykiatrinen/sosiaalinen sairaus tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimuksen noudattamista, lisäävät merkittävästi AE:n riskiä tai vaarantavat potilaan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus.

5. Toisen primaarisen pahanlaatuisuuden historia paitsi:

   • Pahanlaatuisuus, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja jolla ei ole tunnettua aktiivista sairautta ≥ 3 vuotta ennen ensimmäistä IMP-annosta ja jonka uusiutumisriski on pieni;
   • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä;
   • Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä taudista.
6. Raskaana olevat tai imettävät naispotilaat tai lisääntymiskykyiset mies- tai naispotilaat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 5 kuukauteen viimeisen yhdistelmähoitoannoksen jälkeen tai vähintään 5 puoliintumisajan ajan vastaavasta lääke/IMP viimeisen yhdistelmähoidon annoksen jälkeen (sen mukaan kumpi on pidempi).
7. Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin IMP:lle tai jollekin tuotteen aineosalle.
8. Mikä tahansa samanaikainen sairaus, joka tutkijan arvion mukaan lisää merkittävästi potilaan tutkimukseen osallistumiseen liittyvää riskiä.
9. Aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä, multippeliskleroosi vaskuliitti tai glomerulonefriitti.

Huomautus: Aiempi autoimmuuniperäinen kilpirauhasen vajaatoiminta vakaalla annoksella kilpirauhaskorvaushormonia tai kontrolloitua tyypin 1 diabetes mellitus stabiilia insuliinihoitoa saattaessa voidaan hyväksyä sponsorin kanssa käydyn kuulemisen perusteella. Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasista kärsivät potilaat suljetaan pois), ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

• Ihottuma tulee peittää < 10 % kehon pinta-alasta;
• Sairaus on hyvin hallinnassa lähtötilanteessa ja vaatii vain matalatehoisia paikallisia kortikosteroideja;

• Perussairauden akuutteja pahenemisvaiheita, jotka vaativat psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, oraalisia kalsineuriinin estäjiä tai voimakkaita tai oraalisia kortikosteroideja, ei ole esiintynyt viimeisten 12 kuukauden aikana.

  10. Aiemmin steroideja vaatinut ei-tarttuva pneumoniitti tai potilaat, joilla on asteen ≥ 2 pneumoniitti.

  11. Aktiivisen primaarisen immuunipuutoshistoria. 12. Historiallinen allogeeninen luuytimensiirto tai aiempi kiinteä elinsiirto.

  13. Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kortikosteroidit, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja anti-TNF-α-aineet) 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai hoidon ennakointia. systeemisen immunosuppressiivisen lääkityksen tarve tutkimushoidon aikana seuraavin poikkeuksin:

  • Potilaat, jotka ovat saaneet akuuttia, pieniannoksista systeemistä immunosuppressanttia tai kerta-annosta systeemistä immunosuppressanttia (esim. 48 tuntia kortikosteroideja varjoaineallergiaan), ovat kelvollisia tutkimukseen.

  • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, jotka ovat saaneet mineralokortikoideja (esim. fludrokortisonia), kortikosteroideja krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen (COPD) tai astmaan tai pieniannoksisia kortikosteroideja ortostaattisen hypotension tai lisämunuaisten vajaatoiminnan hoitoon.

    16. Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen neljän viikon sisällä tai vähintään 5 puoliintumisajan ajan vastaavasta lääkkeestä/IMP:stä (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen ilmoittautumisen aloittamista tai sellaisen elävän heikennetyn rokotteen ennakointi. tarvitaan tutkimuksen aikana tai 5 kuukauden kuluessa viimeisestä atetsolitsumabiannoksesta.

    17. Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, kuten sydänsairaus (New York Heart Associationin luokka II tai suurempi), sydäninfarkti tai aivoverenkiertohäiriö 3 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, epästabiilit rytmihäiriöt, epästabiili angina pectoris ja/tai samanaikaiset ja kliinisesti merkittävät poikkeavuudet EKG:ssä seulonnassa, mukaan lukien QTcF > 450 ms miehillä tai > 460 ms naisilla.

    18. Kliinisesti merkittävä läppävika. 19. Ei pysty tai halua niellä koko deratsantinibi-kapseleiden päivittäistä annosta.

    20. Kliinisesti epästabiilit keskushermoston (CNS) etäpesäkkeet (jotka voivat olla kelvollisia, potilaalla on oltava vakaa sairaus > 3 kuukautta, vahvistettu magneettikuvauksella (MRI) tai tietokonetomografialla (CT) ja/tai heillä on keskushermoston etäpesäkkeet hyvin hallinnassa pieniannoksiset steroidit, epilepsialääkkeet tai muut oireita lievittävät lääkkeet).

    21. Nykyiset todisteet kliinisesti merkittävästä sarveiskalvon tai verkkokalvon häiriöstä, mukaan lukien muttei rajoittuen rakkula-/vyöhykekeratopatia, keratokonjunktiviitti (paitsi keratoconjunctivits sicca), sarveiskalvon hankaus (paitsi jos se liittyy traumaan), tulehdus/haavauma, jotka on vahvistettu silmälääkärin tutkimuksella.

    22. Merkittävät maha-suolikanavan häiriöt, jotka voivat tutkijan mielestä häiritä deratsantinibin ja/tai atetsolitsumabin imeytymistä, metaboliaa tai erittymistä (esim. Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus, laaja mahalaukun resektio).

    23. Aktiivinen tuberkuloosi. 24. Samanaikainen hepatiitti B- ja hepatiitti C -infektio. Potilaiden, jotka ovat negatiivisia HCV-RNA:n suhteen, katsotaan olevan HCV-tartunnan saamattomia.

    25. Vaikeat bakteeri-, sieni-, virus- ja/tai loisinfektiot terapeuttisella oraalisella tai suonensisäisellä lääkityksellä tutkimuslääkkeen ensimmäisen annoksen antohetkellä.

    26. Hoito vahvoilla CYP3A4-indusoijilla 14 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien rifampiini (ja sen analogit) tai mäkikuisma.

    27. Potilas, joka on vangittuna tai tahattomasti laitettu laitokseen tuomioistuimen tai viranomaisten määräyksellä § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.

    28. Potilaat, jotka eivät pysty antamaan suostumustaan, koska he eivät ymmärrä kliinisen tutkimuksen luonnetta, merkitystä ja seurauksia eivätkä siksi voi tehdä järkevää/tietoon perustuvaa päätöstä saatuaan tutkimustiedot [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].