Behandling af Atezolizumab og Derazantinib hos patienter med avanceret iCCA med FGFR2-fusioner/-omlægninger

Inklusionskriterier:

Patienter skal opfylde alle følgende kriterier for at være berettiget til undersøgelsen:

1. Fuldstændig informeret skriftligt samtykke og lokalt påkrævet godkendelse (Den Europæiske Unions [EU] databeskyttelsesdirektiv i EU) indhentet fra patienten før udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.
2. Patienter*, alder ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​formularen til informeret samtykke.

3. Histologisk dokumenteret diagnose af ikke-resekterbar iCCA med positivt bekræftet FGFR2-fusion/omlejring via NGS-analyse.

   Bemærk: Kun CE-IVD mærkede NGS-tests er gældende, som dækker FGFR2 fusioner og omarrangeringer.

4. Ydelsesstatus (PS) ≤ 2 (ECOG-skala).

5. Højst en tidligere linje af systemisk anti-cancerterapi (kemoterapi, hormonbehandling, målrettet terapi, eksperimentel terapi), for hvilken behandlingen blev afbrudt mindst 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, eller fem halveringstider af de respektive anti- kræftbehandling, alt efter hvad der er den længste periode.

   Bemærk: For mAB'er i tidligere behandling gælder begrænsningen til fem halveringstider ikke.

6. Ingen forudgående behandling med nogen FGFR eller immun checkpoint inhibitor (herunder, men ikke begrænset til, antiCTLA-4, antiPD-1 og antiPD-L1 terapeutiske antistoffer).
7. Kropsvægt > 30 kg OG BMI ≥ 15.
8. Mindst ét ​​målbart sygdomssted som defineret af RECIST 1.1-kriterier.

9. Tilstrækkelig knoglemarv og nyrefunktion, herunder følgende:

   • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL (tidligere transfusion tilladt);
   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500 pr. µL (1,5×109/L);
   • Blodpladeantal ≥ 75.000 pr. µL (75 × 109/L);
   • Internationalt normaliseret forhold (INR) mellem 0,8 × ULN til 1,0 × ULN ELLER ≤ 3 × ULN for forsøgspersoner, der modtager antikoagulantbehandling
   • Kreatinin ≤ 1,5 × ULN ELLER CLCR ≥ 50 mL/min (som beregnet ved Cockcroft-Gault-formlen);
   • serumphosphat ≤ ULN;
   • korrigeret serumcalcium ≥ 1,75 mmol/L (≥ 7,0 mg/dL) OG ≤ 3,1 mmol/L (≤ 12,5 mg/dL);
   • serumnatrium ≥ LLN.

10. Tilstrækkelig leverfunktion (med stenting for enhver obstruktion, hvis det er nødvendigt), herunder følgende:

    o Total bilirubin ≤ 2 × ULN;

    • ASAT eller ALT ≤ 3 × ULN (eller ≤ 5 × ULN for forsøgspersoner med levermetastaser);
    • protrombintid ≥ 60%;
    • Albumin ≥ 2,8 g/dL.

11. Til patienter med aktivt hepatitis B-virus (HBV):

    • HBV DNA ≤ 500 IE/ml opnået inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, OG
    • Anti-HBV-behandling (i henhold til lokal standard for pleje; f.eks. entecavir) før studiestart og villighed til at fortsætte behandlingen i hele undersøgelsens længde.

12. Til patienter med aktivt hepatitis C-virus (HCV):

    • Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kvalificerede, også hvis polymerasekædereaktionstest er positiv for HCV-ribonukleinsyre (RNA).
    • Antiviral behandling mod HCV er dog kun tilladt før forsøget, men ikke under forsøget.
13. Negativ HIV-test.
14. Negativ graviditetstest inden for 72 timer før dosering.
15. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsmetoder, der resulterer i en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i mindst 5 måneder eller i en periode på mindst 5 halvdelen -levetiden for det respektive lægemiddel/IMP (alt efter hvad der er længst) efter den sidste undersøgelsesbehandling. En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarcheal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (ikke har haft ≥ 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisation (fjernelse af æggestokke og /eller livmoderen). Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % pr. år inkluderer bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonimplantater, etablerede, korrekt brug af kombinerede orale eller injicerede hormonelle præventionsmidler og visse intrauterine anordninger. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
16. Med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom plus en ekstra præventionsmetode, der tilsammen resulterer i en fejlrate på 1 % om året fra screening til 5 måneder efter sidste dosis af kombinationsbehandling eller i en periode på kl. mindst 5 halveringstider af det respektive lægemiddel/IMP efter den sidste dosis af kombinationsbehandling (alt efter hvad der er længst). Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode. Mænd med en gravid partner skal acceptere at forblive afholdende eller at bruge kondom i hele graviditeten for at undgå at udsætte fosteret.
17. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed, herunder hospitalsbesøg til behandling og planlagte opfølgningsbesøg og undersøgelser.
18. Skal have en forventet levetid på mindst 12 uger. *Der er ingen data, der indikerer særlig kønsfordeling. Derfor vil patienter blive optaget i undersøgelsen kønsuafhængigt.

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra undersøgelsen:

1. Blandet kolangiocarcinom og HCC.

2. Samtidig tilmelding til en anden klinisk undersøgelse, medmindre det er en observationel (ikke-interventionel) undersøgelse eller en undersøgelse uden en medicinsk intervention (specifikt PLATON-registret [ClinicalTrials.gov identifikator: NCT04484636] er tilladt).

   Bemærk: Efter sikkerhedsopfølgningen (28 dage efter seponering af behandlingen) er deltagelse i et andet klinisk studie tilladt.

3. Større operation (som defineret af investigator) inden for 4 uger før tilmelding til undersøgelsen; patienter skal være kommet sig over virkningerne af enhver større operation.

   Bemærk: Lokal ikke-større operation for palliativ hensigt (f.eks. operation af isolerede læsioner, perkutan galdedrænage eller galdestenting) er acceptabel.

4. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige aktive, ukontrollerede, gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk/social sygdom situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, væsentligt øge risikoen for at pådrage sig AE'er eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke.

5. Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra:

   • Malignitet behandlet med helbredende hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥ 3 år før den første dosis af IMP og med lav potentiel risiko for tilbagefald;
   • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom;
   • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom.
6. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 5 måneder efter den sidste dosis af kombinationsbehandling eller i en periode på mindst 5 halveringstider af de respektive lægemiddel/IMP efter den sidste dosis af kombinationsbehandling (alt efter hvad der er længst).
7. Kendt allergi eller overfølsomhed over for nogen af ​​IMP'erne eller nogen af ​​produktets bestanddele.
8. Enhver sameksisterende medicinsk tilstand, som efter investigators vurdering vil øge risikoen i forbindelse med patientens deltagelse i undersøgelsen væsentligt.
9. Aktiv eller historie med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegeners granulomatose, Sjögrens syndrom, multipel scrollerinosis, guillaré syndrom, guillaré syndrom vaskulitis eller glomerulonefritis.

Bemærk: Anamnese med autoimmunrelateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon eller kontrolleret type 1-diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være berettiget baseret på konsultation med sponsoren. Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

• Udslæt skal dække < 10 % af kropsoverfladen;
• Sygdommen er velkontrolleret ved baseline og kræver kun lavpotente topikale kortikosteroider;

• Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder.

  10. Anamnese med ikke-infektiøs pneumonitis, der kræver steroider, eller patienter med grad ≥ 2 pneumonitis.

  11. Historie om aktiv primær immundefekt. 12. Anamnese med allogen knoglemarvstransplantation eller tidligere solid organtransplantation.

  13. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset 14. 15. til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-TNF-α-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behandling. behov for systemisk immunsuppressiv medicin under undersøgelsesbehandling med følgende undtagelser:

  • Patienter, der modtog akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis af systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalificerede til undersøgelsen.

  • Patienter, som fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider mod kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller astma eller lavdosis kortikosteroider mod ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er kvalificerede til undersøgelsen.

    16. Administration af en levende, svækket vaccine inden for fire uger eller i en periode på mindst 5 halveringstider af det respektive lægemiddel/IMP (alt efter hvad der er længst) forud for påbegyndelse af indskrivning, eller forventning om, at en sådan levende svækket vaccine vil blive påkrævet under undersøgelsen eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab.

    17. Betydelig kardiovaskulær sygdom, såsom hjertesygdom (New York Heart Association klasse II eller derover), myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, ustabile arytmier, ustabil angina og/eller samtidige og klinisk signifikante abnormiteter på elektrokardiogram (EKG) ved screening, inklusive QTcF > 450 ms for mænd eller > 460 ms for kvinder.

    18. Klinisk signifikant valvulær defekt. 19. Ude af stand til eller uvillig til at sluge den komplette daglige dosis af derazantinib kapsler.

    20. Klinisk ustabile metastaser i centralnervesystemet (CNS) (for at være berettiget skal forsøgspersoner have stabil sygdom > 3 måneder, bekræftet ved magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller computertomografi (CT) scanning, og/eller have CNS-metastaser godt kontrolleret af lavdosis steroider, antiepileptika eller anden symptomlindrende medicin).

    21. Aktuel evidens for klinisk signifikant hornhinde- eller nethindelidelse, herunder men ikke begrænset til bulløs/båndkeratopati, keratoconjunctivitis (undtagen keratoconjunctivits sicca), hornhindeafslidning (undtagen hvis relateret til traume), inflammation/ulceration, bekræftet ved oftalmologisk undersøgelse.

    22. Betydelige gastrointestinale lidelser, der efter investigatorens opfattelse kunne interferere med absorption, metabolisme eller udskillelse af derazantinib og/eller atezolizumab (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa, omfattende gastrisk resektion).

    23. Aktiv tuberkulose. 24. Samtidig infektion med hepatitis B og hepatitis C. Patienter, der er negative for HCV RNA, vil blive betragtet som ikke-inficerede for HCV.

    25. Alvorlige bakterielle, svampe-, virale og/eller parasitære infektioner på terapeutisk oral eller IV-medicin på tidspunktet for første dosis af undersøgelseslægemiddeladministration.

    26. Behandling med stærke CYP3A4-inducere inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive rifampin (og dets analoger) eller perikon.

    27. Patient, der har været indespærret eller tvangsindlagt ved retskendelse eller af myndighederne § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.

    28. Patienter, der ikke er i stand til at give samtykke, fordi de ikke forstår arten, betydningen og implikationerne af det kliniske forsøg og derfor ikke kan træffe en rationel/informeret beslutning efter at have modtaget undersøgelsesoplysningerne [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].