Tratamento de atezolizumabe e derazantinibe em pacientes com iCCA avançado com fusões/reorganizações de FGFR2

Critério de inclusão:

Os pacientes devem atender a todos os seguintes critérios para serem elegíveis para o estudo:

1. Consentimento totalmente informado por escrito e autorização exigida localmente (Diretiva de Privacidade de Dados da União Europeia [UE] na UE) obtidos do paciente antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.
2. Pacientes*, idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.

3. Diagnóstico documentado histologicamente de iCCA não ressecável com fusão/rearranjo de FGFR2 confirmado positivamente via NGS-Analysis.

   Observação: Somente os testes NGS marcados com CE-IVD são aplicáveis ​​e abrangem fusões e rearranjos de FGFR2.

4. Estado de desempenho (PS) ≤ 2 (escala ECOG).

5. No máximo uma linha anterior de terapia anticancerígena sistêmica (quimioterapia, hormonal, terapia direcionada, terapia experimental) para a qual o tratamento foi descontinuado pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo, ou cinco meias-vidas dos respectivos anti- terapia do câncer, o que for o período mais longo.

   Nota: Para mABs em terapia anterior, a restrição a cinco meias-vidas não se aplica.

6. Nenhum tratamento anterior com qualquer FGFR ou inibidor de ponto de controle imunológico (incluindo, entre outros, anticorpos terapêuticos antiCTLA-4, antiPD-1 e antiPD-L1).
7. Peso corporal > 30 kg E IMC ≥ 15.
8. Pelo menos um local mensurável da doença, conforme definido pelos critérios RECIST 1.1.

9. Medula óssea e função renal adequadas, incluindo o seguinte:

   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (transfusão prévia permitida);
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,500 por µL (1,5×109/L);
   • Contagem de plaquetas ≥ 75.000 por µL (75 × 109/L);
   • Razão normalizada internacional (INR) entre 0,8 × LSN a 1,0 × LSN OU ≤ 3 × LSN para indivíduos recebendo terapia anticoagulante
   • Creatinina ≤ 1,5 × LSN OU CLCR ≥ 50 mL/min (conforme calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault);
   • fosfato sérico ≤ LSN;
   • cálcio sérico corrigido ≥ 1,75 mmol/L (≥ 7,0 mg/dL) E ≤ 3,1 mmol/L (≤ 12,5 mg/dL);
   • sódio sérico ≥ LIN.

10. Função hepática adequada (com stent para qualquer obstrução, se necessário), incluindo o seguinte:

    o Bilirrubina total ≤ 2 × LSN;

    • AST ou ALT ≤ 3 × LSN (ou ≤ 5 × LSN para indivíduos com metástases hepáticas);
    • Tempo de protrombina ≥ 60%;
    • Albumina ≥ 2,8 g/dL.

11. Para pacientes com vírus da hepatite B (HBV) ativo:

    • DNA do VHB ≤ 500 UI/mL obtido 28 dias antes do início do tratamento do estudo, E
    • Tratamento anti-HBV (de acordo com o padrão local de atendimento; por exemplo, entecavir) antes da entrada no estudo e vontade de continuar o tratamento durante a duração do estudo.

12. Para pacientes com vírus da hepatite C (HCV) ativo:

    • Os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis, também se o teste de reação em cadeia da polimerase for positivo para o ácido ribonucléico (RNA) do HCV.
    • No entanto, a terapia antiviral contra o VHC só é permitida antes do ensaio, mas não durante o ensaio.
13. Teste HIV negativo.
14. Teste de gravidez negativo nas 72 horas anteriores à administração.
15. Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em permanecer abstinentes (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos que resultem em uma taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 5 meses ou por um período de pelo menos 5 meses -vidas do respectivo medicamento/PIM (o que for mais longo) após o último tratamento do estudo. Uma mulher é considerada em idade fértil se ela está na pós-menarca, não atingiu o estado pós-menopausa (não teve ≥ 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários e /ou útero). Exemplos de métodos contraceptivos com uma taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura bilateral, esterilização masculina, implantes hormonais, uso adequado e estabelecido de contraceptivos hormonais orais ou injetáveis ​​combinados e certos dispositivos intrauterinos. A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
16. Com parceiras com potencial para engravidar, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo mais um método contraceptivo adicional que juntos resultem em uma taxa de falha de 1% ao ano desde a triagem até 5 meses após a última dose da terapia combinada ou por um período de pelo menos menos 5 meias-vidas do respectivo fármaco/PIM após a última dose da terapia combinada (o que for mais longo). Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período. Homens com uma parceira grávida devem concordar em permanecer abstinentes ou usar preservativo durante a gravidez para evitar a exposição do embrião.
17. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo visitas hospitalares para tratamento e consultas de acompanhamento e exames agendados.
18. Deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas. *Não há dados que indiquem distribuição especial de gênero. Portanto, os pacientes serão incluídos no estudo independentemente do sexo.

Critério de exclusão:

Os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos da entrada no estudo:

1. Colangiocarcinoma misto e CHC.

2. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo observacional (não intervencional) ou um estudo sem intervenção médica (especificamente o registro PLATON [ClinicalTrials.gov identificador: NCT04484636] é permitido).

   Nota: Após o Acompanhamento de Segurança (28 dias após a interrupção do tratamento), é permitida a participação em outro estudo clínico.

3. Cirurgia de grande porte (conforme definido pelo investigador) dentro de 4 semanas antes da inscrição no estudo; os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.

   Nota: Cirurgia local não importante para intenção paliativa (p. cirurgia de lesões isoladas, drenagem biliar percutânea ou implante de stent biliar) é aceitável.

4. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais ativas e descontroladas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/social situações que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo, aumentariam substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometeriam a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito.

5. História de outra malignidade primária, exceto por:

   • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥ 3 anos antes da primeira dose de IMP e de baixo risco potencial de recorrência;
   • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença;
   • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença.
6. Doentes do sexo feminino que estejam grávidas ou a amamentar ou doentes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não pretendam utilizar um controlo de natalidade eficaz desde o rastreio até 5 meses após a última dose da terapêutica combinada ou durante um período de pelo menos 5 semi-vidas das respectivas medicamento/IMP após a última dose da terapia combinada (o que for mais longo).
7. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos IMPs ou qualquer um dos constituintes do produto.
8. Qualquer condição médica coexistente que, no julgamento do investigador, aumentará substancialmente o risco associado à participação do paciente no estudo.
9. Ativo ou histórico de doença autoimune, incluindo, mas não limitado a, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite.

Nota: A história de hipotireoidismo autoimune em uma dose estável de hormônio de reposição da tireoide ou diabetes mellitus tipo 1 controlado em um regime estável de insulina pode ser elegível com base em consulta com o patrocinador. Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:

• A erupção cutânea deve cobrir < 10% da área de superfície corporal;
• A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência;

• Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteróides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses.

  10. História de pneumonite não infecciosa que requer esteroides ou pacientes com pneumonite de Grau ≥ 2.

  11. História de imunodeficiência primária ativa. 12. Histórico de transplante alogênico de medula óssea ou transplante prévio de órgão sólido.

  13. Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, mas não limitado a, 14. 15. corticosteróides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-TNF-α) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação de necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante o tratamento do estudo, com as seguintes exceções:

  • Os pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica aguda em baixa dose ou uma dose única de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteroides para alergia ao contraste) são elegíveis para o estudo.

  • Os pacientes que receberam mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteroides para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma, ou corticosteroides em baixas doses para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo.

    16. Administração de uma vacina viva atenuada dentro de quatro semanas ou por um período de pelo menos 5 meias-vidas do respectivo medicamento/PIM (o que for mais longo) antes do início da inscrição, ou antecipação de que tal vacina viva atenuada será necessários durante o estudo ou dentro de 5 meses após a última dose de atezolizumabe.

    17. Doença cardiovascular significativa, como doença cardíaca (New York Heart Association Classe II ou superior), infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo, arritmias instáveis, angina instável e/ou anormalidades concomitantes e clinicamente significativas no eletrocardiograma (ECG) na Triagem, incluindo QTcF > 450 ms para homens ou > 460 ms para mulheres.

    18. Defeito valvular clinicamente significativo. 19. Incapaz ou sem vontade de engolir a dose diária completa das cápsulas de derazantinibe.

    20. Metástases do sistema nervoso central (SNC) clinicamente instáveis ​​(para serem elegíveis, os indivíduos devem ter doença estável > 3 meses, confirmada por ressonância magnética (MRI) ou tomografia computadorizada (TC) e/ou ter metástases do SNC bem controladas por esteroides de baixa dosagem, antiepilépticos ou outros medicamentos para aliviar os sintomas).

    21. Evidência atual de distúrbio da córnea ou da retina clinicamente significativo, incluindo, entre outros, ceratopatia bolhosa/em banda, ceratoconjuntivite (exceto ceratoconjuntivite seca), abrasão da córnea (exceto se relacionada a trauma), inflamação/ulceração, confirmada por exame oftalmológico.

    22. Distúrbios gastrointestinais significativos que podem, na opinião do investigador, interferir na absorção, metabolismo ou excreção de derazantinibe e/ou atezolizumabe (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa, ressecção gástrica extensa).

    23. Tuberculose ativa. 24. Co-infecção com hepatite B e hepatite C. Os pacientes negativos para RNA do VHC serão considerados não infectados para o VHC.

    25. Infecções bacterianas, fúngicas, virais e/ou parasitárias graves em medicação terapêutica oral ou IV no momento da administração da primeira dose do medicamento em estudo.

    26. Tratamento com indutores fortes de CYP3A4 dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo, incluindo rifampicina (e seus análogos) ou erva de São João.

    27. Paciente que tenha sido encarcerado ou internado involuntariamente por ordem judicial ou pelas autoridades § 40 Abs. 1 S. 3 Nº. 4 AM.

    28. Pacientes que não podem consentir porque não entendem a natureza, significado e implicações do estudo clínico e, portanto, não podem tomar uma decisão racional/informada após receber as informações do estudo [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nº. 3a AMG].