Atezolizumab 和 Derazantinib 治疗具有 FGFR2 融合/重排的晚期 iCCA 患者

纳入标准：

患者必须满足以下所有条件才有资格参加研究：

1. 在执行任何与协议相关的程序（包括筛选评估）之前，从患者处获得完全知情的书面同意和当地要求的授权（欧盟 [EU] 数据隐私指令）。
2. 签署知情同意书时年龄≥ 18 岁的患者*。

3. 不可切除 iCCA 的组织学记录诊断，通过 NGS 分析得到阳性证实的 FGFR2 融合/重排。

   注意：只有 CE-IVD 标记的 NGS 测试适用，涵盖 FGFR2 融合和重排。

4. 表现状态 (PS) ≤ 2（ECOG 量表）。

5. 最多接受过一次系统性抗癌治疗（化疗、激素、靶向治疗、实验性治疗），该治疗在研究治疗首次给药前至少 4 周或相应抗癌药的五个半衰期前停止癌症治疗，以较长时间为准。

   注意：对于既往治疗中的 mAB，五个半衰期的限制不适用。

6. 之前未使用任何 FGFR 或免疫检查点抑制剂（包括但不限于抗 CTLA-4、抗 PD-1 和抗 PD-L1 治疗性抗体）进行治疗。
7. 体重 > 30 公斤且 BMI ≥ 15。
8. 根据 RECIST 1.1 标准定义的至少一个可测量的疾病部位。

9. 足够的骨髓和肾功能包括：

   • 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL（允许既往输血）；
   • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.500/µL (1.5×109/L)；
   • 血小板计数 ≥ 75,000/µL (75 × 109/L)；
   • 对于接受抗凝治疗的受试者，国际标准化比率 (INR) 在 0.8 × ULN 至 1.0 × ULN 之间或≤ 3 × ULN
   • 肌酐≤ 1.5 × ULN 或 CLCR ≥ 50 mL/min（根据 Cockcroft-Gault 公式计算）；
   • 血清磷酸盐≤ULN；
   • 校正血清钙 ≥ 1.75 mmol/L (≥ 7.0 mg/dL) 且 ≤ 3.1 mmol/L (≤ 12.5 mg/dL)；
   • 血清钠≥LLN。

10. 足够的肝功能（如果需要，对任何阻塞进行支架置入）包括：

    o 总胆红素≤ 2 × ULN；

    • AST 或 ALT ≤ 3 × ULN（或对于有肝转移的受试者 ≤ 5 × ULN）；
    • 凝血酶原时间≥60%；
    • 白蛋白 ≥ 2.8 g/dL。

11. 对于活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 患者：

    • 在研究治疗开始前 28 天内获得的 HBV DNA ≤ 500 IU/mL，并且
    • 在进入研究之前进行抗 HBV 治疗（根据当地护理标准；例如，恩替卡韦）并愿意在研究期间继续治疗。

12. 对于活动性丙型肝炎病毒 (HCV) 患者：

    • 丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的患者符合条件，如果聚合酶链反应检测呈 HCV 核糖核酸 (RNA) 阳性，也符合条件。
    • 但是，仅允许在试验前进行针对 HCV 的抗病毒治疗，而不允许在试验期间进行。
13. HIV 检测呈阴性。
14. 给药前 72 小时内妊娠试验阴性。
15. 有生育能力的女性必须同意在治疗期间保持节制（避免异性性交）或使用导致每年失败率 < 1% 的避孕方法至少 5 个月或至少 5 的一半- 最后一次研究治疗后相应药物/IMP 的寿命（以较长者为准）。 如果一名妇女处于月经初潮后，未达到绝经后状态（除绝经外没有其他明确原因的连续闭经 ≥ 12 个月），并且未接受手术绝育（切除卵巢和/或子宫）。 每年失败率 < 1% 的避孕方法的例子包括双侧输卵管结扎、男性绝育、激素植入、确定、正确使用复方口服或注射激素避孕药，以及某些宫内节育器。 应根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状热或排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。
16. 对于有生育潜力的女性伴侣，男性必须保持禁欲或使用避孕套加其他避孕方法，从筛选到最后一次联合治疗后 5 个月或至少 at 的时间内，每年的失败率为 1%在联合治疗的最后一剂后至少 5 个相应药物/IMP 的半衰期（以较长者为准）。 在同一时期，男性必须避免捐献精子。 有怀孕伴侣的男性必须同意在怀孕期间保持禁欲或使用避孕套，以避免暴露胚胎。
17. 患者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括住院治疗和安排的随访和检查。
18. 必须有至少 12 周的预期寿命。 *没有数据表明特殊的性别分布。 因此，患者将不分性别地被纳入研究。

排除标准：

符合以下任何标准的患者将被排除在研究条目之外：

1. 混合性胆管癌和 HCC。

2. 同时参加另一项临床研究，除非它是观察性（非干预性）研究或没有医学干预的研究（特别是 PLATON 注册 [ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04484636] 是允许的）。

   注意：在安全跟进（治疗停止后 28 天）之后，允许参与另一项临床研究。

3. 参加研究前 4 周内进行过大手术（由研究者定义）；患者必须已经从任何大手术的影响中恢复过来。

   注：用于姑息治疗的局部非大手术（例如 孤立病灶手术、经皮胆道引流术或胆道支架置入术）是可以接受的。

4. 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、间质性肺病、严重活动性、不受控制的与腹泻相关的胃肠道疾病，或精神疾病/社会会限制对研究要求的依从性、显着增加发生 AE 的风险或损害患者提供书面知情同意书的能力的情况。

5. 另一种原发性恶性肿瘤的病史，除了：

   • 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，并且在首次给予 IMP 前 ≥ 3 年没有已知的活动性疾病，并且复发的潜在风险较低；
   • 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗；
   • 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗。
6. 怀孕或哺乳期的女性患者或有生育潜力的男性或女性患者从筛选到最后一次联合治疗后 5 个月或至少 5 个半衰期的期间内不愿意采用有效的节育措施最后一次联合治疗剂量后的药物/IMP（以较长者为准）。
7. 已知对任何 IMP 或产品的任何成分过敏或过敏。
8. 研究者判断将显着增加与患者参与研究相关的风险的任何共存的医疗状况。
9. 自身免疫性疾病的活动或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林巴利综合征、多发性硬化症、血管炎或肾小球肾炎。

注意：根据与申办者的协商，使用稳定剂量的甲状腺替代激素治疗自身免疫相关甲状腺功能减退症的病史，或使用稳定的胰岛素治疗方案控制 1 型糖尿病的病史可能符合条件。 如果满足以下所有条件，患有湿疹、牛皮癣、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病学表现的白斑病患者（例如，排除银屑病关节炎患者）有资格参加研究：

• 皮疹必须覆盖 < 10% 的体表面积；
• 疾病在基线得到很好的控制，只需要低效的外用皮质类固醇；

• 在过去 12 个月内，没有发生需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的基础病症的急性恶化。

  10.需要类固醇的非感染性肺炎病史，或≥2级肺炎的患者。

  11.活动性原发性免疫缺陷病史。 12.同种异体骨髓移植史或既往实体器官移植史。

  13. 在开始研究治疗前 2 周内接受全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于 14. 15. 皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗 TNF-α 药物），或预计研究治疗期间需要全身免疫抑制药物治疗，但以下情况除外：

  • 接受过急性、低剂量全身免疫抑制药物治疗或一次性脉冲剂量全身免疫抑制药物治疗（例如，48 小时皮质类固醇治疗造影剂过敏）的患者有资格参加该研究。

  • 接受盐皮质激素（例如氟氢可的松）、治疗慢性阻塞性肺病 (COPD) 或哮喘的皮质类固醇，或治疗体位性低血压或肾上腺功能不全的低剂量皮质类固醇的患者有资格参加该研究。

    16. 在入组前 4 周内或相应药物/IMP 至少 5 个半衰期（以较长者为准）接种减毒活疫苗，或预计这种减毒活疫苗将被接种研究期间或末次服用阿替利珠单抗后 5 个月内需要。

    17. 重大心血管疾病，如心脏病（纽约心脏协会II级或更高级别）、研究治疗开始前3个月内的心肌梗塞或脑血管意外、不稳定心律失常、不稳定心绞痛和/或并发和临床显着异常筛选时的心电图 (ECG)，包括 QTcF > 450 ms（男性）或 > 460 ms（女性）。

    18. 有临床意义的瓣膜缺损。 19. 不能或不愿吞服每日剂量的德拉赞替尼胶囊。

    20.临床上不稳定的中枢神经系统（CNS）转移（符合条件，受试者必须有稳定的疾病> 3个月，通过磁共振成像（MRI）或计算机断层扫描（CT）扫描证实，和/或CNS转移得到良好控制低剂量类固醇、抗癫痫药或其他缓解症状的药物）。

    21. 目前有临床意义的角膜或视网膜疾病的证据，包括但不限于大疱性/带状角膜病变、角膜结膜炎（干燥性角膜结膜炎除外）、角膜擦伤（与外伤相关的除外）、炎症/溃疡，经眼科检查证实。

    22. 研究者认为可能会干扰 derazantinib 和/或 atezolizumab 的吸收、代谢或排泄的显着胃肠道疾病（例如克罗恩病、溃疡性结肠炎、广泛胃切除术）。

    23.活动性肺结核。 24. 合并感染乙型肝炎和丙型肝炎。HC​​V RNA 阴性的患者将被视为未感染 HCV。

    25.在研究药物的第一剂给药时，治疗性口服或静脉内药物的严重细菌、真菌、病毒和/或寄生虫感染。

    26. 在研究治疗开始前 14 天内使用强 CYP3A4 诱导剂治疗，包括利福平（及其类似物）或圣约翰草。

    27. 被法院命令或当局 § 40 Abs 监禁或非自愿收容的患者。 1 S. 3 Nr。 4 AMG。

    28. 由于不了解临床试验的性质、意义和影响，因此无法在收到研究信息后做出理性/知情决定的患者 [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr。 3a AMG]。