Trattamento di atezolizumab e derazantinib in pazienti con iCCA avanzato con fusioni/riarrangiamenti di FGFR2

Criterio di inclusione:

I pazienti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere ammessi allo studio:

1. Consenso scritto pienamente informato e autorizzazione richiesta a livello locale (Direttiva sulla privacy dei dati dell'Unione europea [UE] nell'UE) ottenuti dal paziente prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.
2. Pazienti*, età ≥ 18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato.

3. Diagnosi istologicamente documentata di iCCA non resecabile con fusione/riarrangiamento di FGFR2 confermata positivamente tramite analisi NGS.

   Nota: sono applicabili solo i test NGS marcati CE-IVD che coprono fusioni e riarrangiamenti di FGFR2.

4. Performance status (PS) ≤ 2 (scala ECOG).

5. Al massimo una precedente linea di terapia antitumorale sistemica (chemioterapia, ormonale, terapia mirata, terapia sperimentale) per la quale il trattamento è stato interrotto almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio, o cinque emivite della rispettiva terapia antitumorale terapia del cancro, qualunque sia il periodo più lungo.

   Nota: per gli mAB nella terapia precedente la restrizione a cinque emivite non si applica.

6. Nessun trattamento precedente con FGFR o inibitore del checkpoint immunitario (inclusi, ma non limitati a anticorpi terapeutici antiCTLA-4, antiPD-1 e antiPD-L1).
7. Peso corporeo > 30 kg E BMI ≥ 15.
8. Almeno un sito di malattia misurabile come definito dai criteri RECIST 1.1.

9. Midollo osseo e funzionalità renale adeguati, inclusi i seguenti:

   • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL (precedente trasfusione consentita);
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500 per µL (1,5×109/L);
   • Conta piastrinica ≥ 75.000 per µL (75 × 109/L);
   • Rapporto internazionale normalizzato (INR) compreso tra 0,8 × ULN e 1,0 × ULN O ≤ 3 × ULN per soggetti sottoposti a terapia anticoagulante
   • Creatinina ≤ 1,5 × ULN O CLCR ≥ 50 mL/min (come calcolato dalla formula di Cockcroft-Gault);
   • fosfato sierico ≤ ULN;
   • calcio sierico corretto ≥ 1,75 mmol/L (≥ 7,0 mg/dL) E ≤ 3,1 mmol/L (≤ 12,5 mg/dL);
   • sodio sierico ≥ LLN.

10. Adeguata funzionalità epatica (con stent per qualsiasi ostruzione, se necessario) inclusi i seguenti:

    o Bilirubina totale ≤ 2 × ULN;

    • AST o ALT ≤ 3 × ULN (o ≤ 5 × ULN per soggetti con metastasi epatiche);
    • Tempo di protrombina ≥ 60%;
    • Albumina ≥ 2,8 g/dL.

11. Per i pazienti con virus dell'epatite B attivo (HBV):

    • HBV DNA ≤ 500 UI/mL ottenuti entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, E
    • Trattamento anti-HBV (secondo lo standard di cura locale; ad esempio, entecavir) prima dell'ingresso nello studio e disponibilità a continuare il trattamento per la durata dello studio.

12. Per i pazienti con virus dell'epatite C attivo (HCV):

    • I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei, anche se il test della reazione a catena della polimerasi è positivo per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV.
    • Tuttavia, la terapia antivirale contro l'HCV è consentita solo prima del processo, ma non durante il processo.
13. Test HIV negativo.
14. Test di gravidanza negativo entro 72 ore prima della somministrazione.
15. Le donne in età fertile devono accettare di rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi che comportino un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 5 mesi o per un periodo di almeno 5 mesi e mezzo -vita del rispettivo farmaco/IMP (qualunque sia il più lungo) dopo l'ultimo trattamento in studio. Una donna è considerata in età fertile se è postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (non ha avuto ≥ 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (asportazione di ovaie e /o utero). Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, gli impianti ormonali, l'uso corretto e consolidato di contraccettivi ormonali combinati orali o iniettati e alcuni dispositivi intrauterini. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermica o metodi postovulativi) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
16. Con le partner di sesso femminile in età fertile, gli uomini devono mantenere l'astinenza o utilizzare un preservativo più un metodo contraccettivo aggiuntivo che insieme determinano un tasso di fallimento dell'1% all'anno dallo screening fino a 5 mesi dopo l'ultima dose della terapia di combinazione o per un periodo di almeno 5 emivite del rispettivo farmaco/IMP dopo l'ultima dose della terapia di combinazione (qualunque sia la più lunga). Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo. Gli uomini con una partner incinta devono accettare di rimanere astinenti o di usare il preservativo per tutta la durata della gravidanza per evitare di esporre l'embrione.
17. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, comprese le visite ospedaliere per il trattamento e le visite di follow-up programmate e gli esami.
18. Deve avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane. *Non ci sono dati che indichino una particolare distribuzione per genere. Pertanto, i pazienti saranno arruolati nello studio indipendentemente dal genere.

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dall'ingresso nello studio:

1. Colangiocarcinoma misto e HCC.

2. Iscrizione contemporanea a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio osservazionale (non interventistico) o di uno studio senza intervento medico (in particolare il registro PLATON [ClinicalTrials.gov identificatore: NCT04484636] è consentito).

   Nota: dopo il follow-up sulla sicurezza (28 giorni dopo l'interruzione del trattamento) è consentita la partecipazione a un altro studio clinico.

3. Intervento chirurgico maggiore (come definito dallo sperimentatore) entro 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio; i pazienti devono essersi ripresi dagli effetti di qualsiasi intervento chirurgico importante.

   Nota: chirurgia locale non maggiore per intento palliativo (ad es. chirurgia di lesioni isolate, drenaggio biliare percutaneo o stenting biliare) è accettabile.

4. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, condizioni gastrointestinali gravi attive, non controllate associate a diarrea o malattia psichiatrica/sociale situazioni che limiterebbero la conformità con il requisito dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o comprometterebbero la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto.

5. Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

   • Neoplasie trattate con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥ 3 anni prima della prima dose di IMP e con basso rischio potenziale di recidiva;
   • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia;
   • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
6. Pazienti in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 5 mesi dopo l'ultima dose della terapia di associazione o per un periodo di almeno 5 emivite della rispettiva farmaco/IMP dopo l'ultima dose della terapia di combinazione (qualunque sia la più lunga).
7. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi degli IMP o a uno qualsiasi dei componenti del prodotto.
8. Qualsiasi condizione medica coesistente che, a giudizio dello sperimentatore, aumenterà sostanzialmente il rischio associato alla partecipazione del paziente allo studio.
9. Malattia autoimmune attiva o pregressa inclusa, ma non limitata a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite.

Nota: la storia di ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone sostitutivo tiroideo o diabete mellito di tipo 1 controllato su un regime di insulina stabile può essere ammissibile in base alla consultazione con lo sponsor. I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

• L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea;
• La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza;

• Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richieda psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o alta potenza o corticosteroidi orali nei 12 mesi precedenti.

  10. Storia di polmonite non infettiva che richiede steroidi o pazienti con polmonite di grado ≥ 2.

  11. Storia di immunodeficienza primaria attiva. 12. Storia di trapianto allogenico di midollo osseo o precedente trapianto di organi solidi.

  13. Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a 14. 15. to, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF-α) nelle 2 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio, o anticipazione di necessità di farmaci immunosoppressivi sistemici durante il trattamento in studio, con le seguenti eccezioni:

  • I pazienti che hanno ricevuto un farmaco immunosoppressore sistemico acuto a basso dosaggio o una singola dose pulsata di un farmaco immunosoppressore sistemico (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al contrasto) sono eleggibili per lo studio.

  • I pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. Fludrocortisone), corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica sono eleggibili per lo studio.

    16. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro quattro settimane o per un periodo di almeno 5 emivite del rispettivo farmaco/IMP (qualunque sia il più lungo) prima dell'inizio dell'arruolamento, o anticipazione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio o entro 5 mesi dall'ultima dose di atezolizumab.

    17. Malattie cardiovascolari significative, come malattie cardiache (classe New York Heart Association II o superiore), infarto del miocardio o incidente cerebrovascolare nei 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio, aritmie instabili, angina instabile e/o anomalie concomitanti e clinicamente significative sull'elettrocardiogramma (ECG) allo Screening, incluso QTcF > 450 ms per i maschi o > 460 ms per le femmine.

    18. Difetto valvolare clinicamente significativo. 19. Incapace o riluttante a deglutire la dose giornaliera completa di capsule di derazantinib.

    20. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) clinicamente instabili (per essere idonei, i soggetti devono avere una malattia stabile > 3 mesi, confermata da risonanza magnetica per immagini (MRI) o tomografia computerizzata (TC) e/o avere metastasi del SNC ben controllate da steroidi a basso dosaggio, antiepilettici o altri farmaci che alleviano i sintomi).

    21. Evidenze attuali di disturbi corneali o retinici clinicamente significativi, inclusi ma non limitati a cheratopatia bollosa/banda, cheratocongiuntivite (eccetto cheratocongiuntivite secca), abrasione corneale (eccetto se correlata a trauma), infiammazione/ulcerazione, confermata da esame oftalmologico.

    22. Disturbi gastrointestinali significativi che potrebbero, a parere dello sperimentatore, interferire con l'assorbimento, il metabolismo o l'escrezione di derazantinib e/o atezolizumab (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa, resezione gastrica estesa).

    23. Tubercolosi attiva. 24. Co-infezione da epatite B ed epatite C. I pazienti negativi per HCV RNA saranno considerati non infetti per HCV.

    25. Infezioni batteriche, fungine, virali e/o parassitarie gravi durante l'assunzione di farmaci terapeutici per via orale o endovenosa al momento della somministrazione della prima dose del farmaco oggetto dello studio.

    26.Trattamento con potenti induttori del CYP3A4 entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, inclusi rifampicina (e suoi analoghi) o erba di San Giovanni.

    27. Paziente che è stato incarcerato o istituzionalizzato involontariamente per ordine del tribunale o dalle autorità § 40 Abs. 1 S. 3 n. 4 AMG.

    28. I pazienti che non sono in grado di acconsentire perché non comprendono la natura, il significato e le implicazioni della sperimentazione clinica e pertanto non possono prendere una decisione razionale/informata dopo aver ricevuto le informazioni sullo studio [§ 40 Abs. 1 S. 3 n. 3a AMG].