FGFR2融合/再構成を伴う進行性iCCA患者におけるアテゾリズマブとデラザンチニブの治療

包含基準:

患者は、研究に適格であるために、以下の基準をすべて満たす必要があります。

1. スクリーニング評価を含むプロトコル関連の手順を実行する前に、十分な情報に基づいた書面による同意と現地で必要な承認 (EU の欧州連合 [EU] データプライバシー指令) を患者から取得します。
2. -患者*、インフォームドコンセントフォームに署名した時点で18歳以上。

3. 組織学的に文書化された切除不可能なiCCAの診断で、NGS分析によりFGFR2融合/再構成が陽性であることが確認された。

   注: FGFR2 の融合と再構成をカバーする CE-IVD マークの NGS テストのみが適用されます。

4. -パフォーマンスステータス（PS）≤2（ECOGスケール）。

5. 研究治療の最初の投与の少なくとも4週間前に治療が中止された全身抗がん療法（化学療法、ホルモン療法、標的療法、実験療法）の最大1つの以前のライン、またはそれぞれの抗がん剤の5つの半減期がん治療のいずれか長い方。

   注: 以前の治療における mAB については、半減期 5 回までの制限は適用されません。

6. -FGFRまたは免疫チェックポイント阻害剤（抗CTLA-4、抗PD-1、および抗PD-L1治療抗体を含むがこれらに限定されない）による前治療なし。
7. 体重 > 30 kg かつ BMI ≧ 15。
8. -RECIST 1.1基準で定義された少なくとも1つの測定可能な疾患部位。

9. -以下を含む適切な骨髄および腎機能：

   • -ヘモグロビン≥9.0 g / dL（以前の輸血は許可されています）;
   • -絶対好中球数（ANC）≥1.500/μL（1.5×109 / L）;
   • 血小板数 ≥ 75,000/µL (75 × 109/L);
   • -抗凝固療法を受けている被験者の0.8×ULNから1.0×ULNまたは≤3×ULNの間の国際正規化比（INR）
   • -クレアチニン≤1.5×ULNまたはCLCR≥50mL /分（Cockcroft-Gault式で計算）;
   • 血清リン酸塩≦ULN;
   • 補正血清カルシウム ≥ 1.75 mmol/L (≥ 7.0 mg/dL) かつ ≤ 3.1 mmol/L (≤ 12.5 mg/dL);
   • 血清ナトリウム≧LLN。

10. -以下を含む適切な肝機能（必要に応じて、閉塞に対するステント留置を伴う）：

    o総ビリルビン≤2×ULN;

    • -ASTまたはALT≤3×ULN（または肝転移のある被験者の≤5×ULN）;
    • プロトロンビン時間≧60%;
    • アルブミン≧2.8g/dL。

11. B型肝炎ウイルス（HBV）の活動性がある患者の場合：

    • -研究治療開始前の28日以内に得られたHBV DNA≤500 IU / mL、および
    • -抗HBV治療（地域の標準治療ごと; エンテカビルなど） 研究に参加する前、および研究期間中治療を継続する意欲。

12. 活動性 C 型肝炎ウイルス (HCV) を有する患者の場合:

    • C型肝炎ウイルス（HCV）抗体が陽性の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応検査でHCVリボ核酸（RNA）が陽性である場合も適格です。
    • ただし、HCV に対する抗ウイルス療法は、試験前にのみ許可され、試験中は許可されません。
13. HIV検査陰性。
14. -投与前72時間以内の陰性妊娠検査。
15. -出産の可能性のある女性は、禁欲を維持することに同意する必要があります（異性愛者の性交を控える）、または治療期間中および少なくとも5か月間または少なくとも5半年間、失敗率が1％未満になる避妊方法を使用する必要があります-最後の研究治療後のそれぞれの薬物/IMPの寿命(どちらか長い方)。 女性は、初経後で、閉経後の状態に達していない (閉経以外の原因が特定されていない無月経が 12 か月以上続いていない)、および外科的不妊手術 (卵巣の除去と/または子宮）。 失敗率が年間 1% 未満の避妊方法の例としては、両側卵管結紮、男性の不妊手術、ホルモン インプラント、確立された経口または注射によるホルモン避妊薬の適切な使用、特定の子宮内避妊器具などがあります。 性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間と患者の好みの通常のライフスタイルに関連して評価する必要があります。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症候性体温法、または排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。
16. 出産の可能性のある女性パートナーと一緒にいる場合、男性は禁欲を続けるか、コンドームと追加の避妊法を使用する必要があります。これらを合わせると、スクリーニングから併用療法の最終投与後 5 か月まで、または併用療法の最終投与後、それぞれの薬物/IMP の少なくとも 5 半減期 (いずれか長い方)。 男性は、この同じ時期に精子を提供することを控えなければなりません。 妊娠中のパートナーがいる男性は、胎児の露出を避けるために、妊娠中は禁欲を続けるか、コンドームを使用することに同意する必要があります。
17. -患者は、治療のための病院訪問および予定されたフォローアップ訪問と検査を含む、研究期間中のプロトコルを喜んで遵守することができます。
18. 少なくとも12週間の平均余命が必要です。 ※特別な性別分布を示すデータはありません。 したがって、患者は性別に関係なく研究に登録されます。

除外基準:

以下の基準のいずれかを満たす患者は、研究登録から除外されます。

1. 胆管癌とHCCの混合。

2. 観察的（非介入的）研究または医学的介入のない研究（具体的にはPLATONレジストリ[ClinicalTrials.gov 識別子: NCT04484636] が許可されます)。

   注: 安全性フォローアップ後 (治療中止後 28 日)、別の臨床試験への参加が許可されます。

3. -研究への登録前4週間以内の大手術（治験責任医師によって定義された）;患者は大手術の影響から回復している必要があります。

   注: 緩和目的のための局所的ではない主要な手術 (例: 孤立した病変の手術、経皮的胆道ドレナージまたは胆道ステント留置）は許容されます。

4. -進行中または活動的な感染症、症候性うっ血性心不全、制御されていない高血圧、不安定狭心症、心不整脈、間質性肺疾患、深刻な活動性、制御されていない、下痢に関連する胃腸の状態、または精神疾患/社会的疾患を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患研究要件の順守を制限する状況、有害事象が発生するリスクを大幅に増加させる状況、または患者が書面によるインフォームドコンセントを提供する能力を損なう状況。

5. 以下を除く別の原発性悪性腫瘍の病歴：

   • -治癒目的で治療され、IMPの初回投与の3年以上前に既知の活動性疾患がなく、再発の可能性が低い悪性腫瘍;
   • -適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子病の証拠がない;
   • -適切に治療された上皮内癌で、疾患の証拠がない。
6. -妊娠中または授乳中の女性患者、または生殖能力のある男性または女性患者で、スクリーニングから併用療法の最後の投与後5か月まで、またはそれぞれの半減期の少なくとも5か月間、効果的な避妊を採用する意思がない併用療法の最後の投与後の薬物/ IMP (どちらか長い方)。
7. -IMPのいずれかまたは製品の構成要素のいずれかに対する既知のアレルギーまたは過敏症。
8. -研究者の判断で、患者の研究への参加に関連するリスクを大幅に増加させる併存する病状。
9. -重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患の活動性または病歴、血管炎、または糸球体腎炎。

注：安定した用量の甲状腺補充ホルモンによる自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴、または安定したインスリンレジメンによる制御された1型糖尿病の病歴は、スポンサーとの協議に基づいて適格となる場合があります。 湿疹、乾癬、単純性慢性苔癬、または皮膚症状のみを伴う白斑の患者（例えば、乾癬性関節炎の患者は除外されます）は、次のすべての条件が満たされている場合、研究に適格です：

• 発疹は体表面積の 10% 未満でなければなりません。
• 疾患はベースラインで十分に制御されており、効能の低い局所コルチコステロイドのみが必要です。

• -過去12か月以内に、ソラレンと紫外線A放射、メトトレキサート、レチノイド、生物学的製剤、経口カルシニューリン阻害剤、または高効能または経口コルチコステロイドを必要とする基礎疾患の急性増悪の発生はありません。

  10.ステロイドを必要とする非感染性肺炎の病歴、またはグレード2以上の肺臓炎の患者。

  11.活動性原発性免疫不全症の病歴。 12.同種骨髄移植または以前の固形臓器移植の病歴。

  13.全身免疫抑制薬による治療（コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、および抗TNF-α剤を含むが、これらに限定されない）研究治療の開始前2週間以内、または-研究治療中の全身免疫抑制薬の必要性、以下の例外：

  • 急性の低用量の全身性免疫抑制薬または全身性免疫抑制薬の1回のパルス投与（例：造影剤アレルギーのための48時間のコルチコステロイド）を受けた患者は、研究に適格です。

  • ミネラルコルチコイド（フルドロコルチゾンなど）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）または喘息のためのコルチコステロイド、または起立性低血圧または副腎不全のための低用量コルチコステロイドを投与された患者は、研究の対象となります。

    16.登録開始前の4週間以内またはそれぞれの薬物/IMPの半減期の少なくとも5倍の期間（いずれか長い方）の生弱毒ワクチンの投与、またはそのような弱毒生ワクチンが研究中またはアテゾリズマブの最後の投与後5か月以内に必要です。

    17.心疾患（ニューヨーク心臓協会クラスII以上）、研究治療開始前3か月以内の心筋梗塞または脳血管障害、不安定性不整脈、不安定狭心症、および/または同時および臨床的に重要な異常などの重大な心血管疾患-QTcFを含むスクリーニング時の心電図（ECG）で、男性で> 450ミリ秒または女性で> 460ミリ秒。

    18.臨床的に重大な弁膜症。 19. デラザンチニブ カプセルの 1 日量を完全に飲み込めない、または飲み込みたくない。

    20.臨床的に不安定な中枢神経系（CNS）転移（適格であるためには、被験者は3か月を超えて安定した疾患を有し、磁気共鳴画像法（MRI）またはコンピューター断層撮影（CT）スキャンによって確認され、および/またはCNS転移が良好に制御されている必要があります低用量ステロイド、抗てんかん薬、またはその他の症状緩和薬）。

    21.水疱/バンド角膜症、角結膜炎（乾性角結膜を除く）、角膜剥離（外傷に関連する場合を除く）、炎症/潰瘍を含むがこれらに限定されない、臨床的に重要な角膜または網膜障害の現在の証拠、眼科的検査によって確認された。

    22.治験責任医師の意見では、デラザンチニブおよび/またはアテゾリズマブの吸収、代謝、または排泄を妨げる可能性のある重大な胃腸障害（例：クローン病、潰瘍性大腸炎、広範な胃切除）。

    23.活動性結核。 24. B 型肝炎と C 型肝炎の同時感染。HCV RNA が陰性の患者は、HCV に感染していないと見なされます。

    25.治験薬投与の初回投与時の治療用経口薬またはIV薬による重度の細菌、真菌、ウイルス、および/または寄生虫感染症。

    26.リファンピン（およびその類似体）またはセントジョンズワートを含む、研究治療の開始前14日以内の強力なCYP3A4誘導剤による治療。

    27. 裁判所の命令または当局によって投獄された、または非自発的に施設に入れられた患者 § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4AMG。

    28. 臨床試験の性質、意義、意味を理解せず、研究情報を受け取った後に合理的/十分な情報に基づいた決定を下すことができないために同意できない患者 [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG]。