Behandling av Atezolizumab og Derazantinib hos pasienter med avansert iCCA med FGFR2-fusjoner/omorganiseringer

Inklusjonskriterier:

Pasienter må oppfylle alle følgende kriterier for å være kvalifisert for studien:

1. Fullstendig informert skriftlig samtykke og lokalt påkrevd autorisasjon (European Union [EU] Data Privacy-direktiv i EU) innhentet fra pasienten før utføring av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer.
2. Pasienter*, alder ≥ 18 år på tidspunktet for signering av skjemaet for informert samtykke.

3. Histologisk dokumentert diagnose av ikke-resekterbar iCCA med positivt bekreftet FGFR2-fusjon/omorganisering via NGS-analyse.

   Merk: Kun CE-IVD-merket NGS-tester er gjeldende som dekker FGFR2-fusjoner og omorganiseringer.

4. Ytelsesstatus (PS) ≤ 2 (ECOG-skala).

5. Maksimalt én tidligere linje med systemisk anti-kreftbehandling (kjemoterapi, hormonbehandling, målrettet terapi, eksperimentell terapi) hvor behandlingen ble avbrutt minst 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen, eller fem halveringstider av de respektive anti- kreftbehandling, avhengig av hva som er den lengste perioden.

   Merk: For mAB i tidligere behandling gjelder ikke begrensningen til fem halveringstider.

6. Ingen tidligere behandling med noen FGFR eller immunkontrollpunkthemmere (inkludert men ikke begrenset til antiCTLA-4, antiPD-1 og antiPD-L1 terapeutiske antistoffer).
7. Kroppsvekt > 30 kg OG BMI ≥ 15.
8. Minst ett målbart sykdomssted som definert av RECIST 1.1-kriterier.

9. Tilstrekkelig benmarg og nyrefunksjon inkludert følgende:

   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL (tidligere transfusjon tillatt);
   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500 per µL (1,5×109/L);
   • Blodplateantall ≥ 75 000 per µL (75 × 109/L);
   • International normalized ratio (INR) mellom 0,8 × ULN til 1,0 × ULN ELLER ≤ 3 × ULN for forsøkspersoner som får antikoagulantbehandling
   • Kreatinin ≤ 1,5 × ULN ELLER CLCR ≥ 50 mL/min (som beregnet med Cockcroft-Gault-formelen);
   • serumfosfat ≤ ULN;
   • korrigert serumkalsium ≥ 1,75 mmol/L (≥ 7,0 mg/dL) OG ≤ 3,1 mmol/L (≤ 12,5 mg/dL);
   • serumnatrium ≥ LLN.

10. Tilstrekkelig leverfunksjon (med stenting for eventuelle obstruksjoner, hvis nødvendig) inkludert følgende:

    o Totalt bilirubin ≤ 2 × ULN;

    • ASAT eller ALAT ≤ 3 × ULN (eller ≤ 5 × ULN for personer med levermetastaser);
    • Protrombintid ≥ 60 %;
    • Albumin ≥ 2,8 g/dL.

11. For pasienter med aktivt hepatitt B-virus (HBV):

    • HBV DNA ≤ 500 IE/ml oppnådd innen 28 dager før oppstart av studiebehandling, OG
    • Anti-HBV-behandling (i henhold til lokal behandlingsstandard; f.eks. entecavir) før studiestart og vilje til å fortsette behandlingen så lenge studien varer.

12. For pasienter med aktivt hepatitt C-virus (HCV):

    • Pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HCV)-antistoff er kvalifisert, også hvis polymerasekjedereaksjonstesting er positiv for HCV-ribonukleinsyre (RNA).
    • Imidlertid er antiviral terapi mot HCV bare tillatt før utprøving, men ikke under forsøket.
13. Negativ HIV-test.
14. Negativ graviditetstest innen 72 timer før dosering.
15. Kvinner i fertil alder må gå med på å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke prevensjonsmetoder som resulterer i en sviktrate på < 1 % per år i løpet av behandlingsperioden og i minst 5 måneder eller i en periode på minst 5 halvparten -levetiden til det respektive legemidlet/IMP (det som er lengst) etter siste studiebehandling. En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarkeal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (ikke har hatt ≥ 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalderen), og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (fjerning av eggstokker og /eller livmor). Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, hormonimplantater, etablert, riktig bruk av kombinerte orale eller injiserte hormonelle prevensjonsmidler, og visse intrauterine enheter. Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
16. Med kvinnelige partnere i fertil alder må menn forbli avholdende eller bruke kondom pluss en ekstra prevensjonsmetode som til sammen resulterer i en sviktprosent på 1 % per år fra screening til 5 måneder etter siste dose kombinasjonsbehandling eller i en periode på kl. minst 5 halveringstider av det respektive legemidlet/IMP etter siste dose kombinasjonsbehandling (den som er lengst). Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode. Menn med en gravid partner må gå med på å holde seg avholdende eller bruke kondom under svangerskapet for å unngå å eksponere embryoet.
17. Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert sykehusbesøk for behandling og planlagte oppfølgingsbesøk og undersøkelser.
18. Må ha en forventet levetid på minst 12 uker. *Det er ingen data som indikerer spesiell kjønnsfordeling. Derfor vil pasienter bli registrert i studien kjønnsuavhengig.

Ekskluderingskriterier:

Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra studiestart:

1. Blandet kolangiokarsinom og HCC.

2. Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) eller en studie uten medisinsk intervensjon (spesifikt PLATON-registeret [ClinicalTrials.gov identifikator: NCT04484636] er tillatt).

   Merk: Etter sikkerhetsoppfølgingen (28 dager etter avsluttet behandling) er deltakelse i en annen klinisk studie tillatt.

3. Større operasjon (som definert av etterforskeren) innen 4 uker før innmelding til studien; Pasienter må ha kommet seg etter effekter av enhver større operasjon.

   Merk: Lokal ikke-større operasjon for palliativ hensikt (f.eks. kirurgi av isolerte lesjoner, perkutan biliær drenering eller gallestenting) er akseptabelt.

4. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige aktive, ukontrollerte, gastrointestinale tilstander assosiert med diaré eller psykiatrisk sykdom situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke.

5. Historie om en annen primær malignitet bortsett fra:

   • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥ 3 år før første dose av IMP og med lav potensiell risiko for tilbakefall;
   • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom;
   • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom.
6. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 5 måneder etter siste dose kombinasjonsbehandling eller i en periode på minst 5 halveringstider av de respektive medikament/IMP etter siste dose kombinasjonsbehandling (den som er lengst).
7. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av IMPene eller noen av bestanddelene i produktet.
8. Enhver samtidig medisinsk tilstand som etter etterforskerens vurdering vil øke risikoen forbundet med pasientens deltakelse i studien vesentlig.
9. Aktiv eller historie med autoimmun sykdom inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid-antistoffsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjögrens syndrom, multipelinose-syndrom, scillerinose, guillaré syndrom vaskulitt eller glomerulonefritt.

Merk: Anamnese med autoimmunrelatert hypotyreose på en stabil dose av tyreoideaerstatningshormon, eller kontrollert type 1 diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være kvalifisert basert på konsultasjon med sponsor. Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. pasienter med psoriasisartritt er ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:

• Utslett må dekke < 10 % av kroppsoverflaten;
• Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lavpotente topikale kortikosteroider;

• Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotens eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene.

  10. Anamnese med ikke-infeksiøs pneumonitt som krever steroider, eller pasienter med grad ≥ 2 pneumonitt.

  11. Historie med aktiv primær immunsvikt. 12. Anamnese med allogen benmargstransplantasjon eller tidligere solid organtransplantasjon.

  13. Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset 14. 15. til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-TNF-α-midler) innen 2 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behandling. behov for systemisk immunsuppressiv medisin under studiebehandling, med følgende unntak:

  • Pasienter som fikk akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer med kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalifisert for studien.

  • Pasienter som fikk mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eller astma, eller lavdose kortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er kvalifisert for studien.

    16. Administrering av en levende, svekket vaksine innen fire uker eller i en periode på minst 5 halveringstider av det respektive legemidlet/IMP (det som er lengst) før start av registrering, eller forventning om at en slik levende svekket vaksine vil bli nødvendig under studien eller innen 5 måneder etter siste dose atezolizumab.

    17. Betydelig kardiovaskulær sykdom, slik som hjertesykdom (New York Heart Association klasse II eller høyere), hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling, ustabile arytmier, ustabil angina og/eller samtidige og klinisk signifikante abnormiteter på elektrokardiogram (EKG) ved screening, inkludert QTcF > 450 ms for menn eller > 460 ms for kvinner.

    18. Klinisk signifikant klaffedefekt. 19. Kan ikke eller vil ikke svelge den komplette daglige dosen av derazantinib-kapsler.

    20. Klinisk ustabile metastaser i sentralnervesystemet (CNS) (for å være kvalifisert må forsøkspersonene ha stabil sykdom > 3 måneder, bekreftet ved magnetisk resonanstomografi (MRI) eller computertomografi (CT), og/eller ha CNS-metastaser godt kontrollert av lavdosesteroider, antiepileptika eller andre symptomlindrende medisiner).

    21. Aktuelle bevis på klinisk signifikant hornhinne- eller retinalforstyrrelse, inkludert men ikke begrenset til bulløs/båndkeratopati, keratokonjunktivitt (bortsett fra keratokonjunktivitt sicca), abrasjon av hornhinnen (unntatt hvis det er relatert til traumer), betennelse/ulcerasjon, bekreftet ved oftalmologisk undersøkelse.

    22. Betydelige gastrointestinale lidelser som, etter etterforskerens oppfatning, kan forstyrre absorpsjon, metabolisme eller utskillelse av derazantinib og/eller atezolizumab (f.eks. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, omfattende gastrisk reseksjon).

    23. Aktiv tuberkulose. 24. Samtidig infeksjon med hepatitt B og hepatitt C. Pasienter som er negative for HCV RNA vil bli ansett som ikke-infiserte for HCV.

    25. Alvorlige bakterielle, sopp-, virale og/eller parasittiske infeksjoner på terapeutisk oral eller IV medisinering på tidspunktet for første dose av studiemedisinadministrasjon.

    26. Behandling med sterke CYP3A4-induktorer innen 14 dager før oppstart av studiebehandling, inkludert rifampin (og dets analoger) eller johannesurt.

    27. Pasient som har vært fengslet eller ufrivillig institusjonalisert ved rettskjennelse eller av myndighetene § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.

    28. Pasienter som ikke er i stand til å samtykke fordi de ikke forstår arten, betydningen og implikasjonene av den kliniske utprøvingen og derfor ikke kan ta en rasjonell/informert beslutning etter å ha mottatt studieinformasjonen [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].