Leczenie atezolizumabu i derazantynibu u pacjentów z zaawansowanym iCCA z fuzjami/rearanżacjami FGFR2

Kryteria przyjęcia:

Aby kwalifikować się do badania, pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:

1. W pełni świadoma pisemna zgoda i wymagane lokalnie zezwolenie (dyrektywa Unii Europejskiej [UE] o ochronie danych osobowych w UE) uzyskane od pacjenta przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych.
2. Pacjenci* w wieku ≥ 18 lat w chwili podpisania formularza świadomej zgody.

3. Histologicznie udokumentowana diagnoza nieoperacyjnego iCCA z pozytywnie potwierdzoną fuzją/rearanżacją FGFR2 za pomocą analizy NGS.

   Uwaga: zastosowanie mają tylko testy NGS z oznaczeniem CE-IVD, które obejmują fuzje i rearanżacje FGFR2.

4. Stan sprawności (PS) ≤ 2 (skala ECOG).

5. Maksymalnie jedna poprzednia linia ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego (chemioterapia, terapia hormonalna, terapia celowana, terapia eksperymentalna), w przypadku której leczenie przerwano co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku, lub pięć okresów półtrwania odpowiednich leków przeciwnowotworowych terapii przeciwnowotworowej, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.

   Uwaga: W przypadku mAB w poprzedniej terapii ograniczenie do pięciu okresów półtrwania nie ma zastosowania.

6. Brak wcześniejszego leczenia jakimkolwiek FGFR lub inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego (w tym między innymi terapeutycznymi przeciwciałami antyCTLA-4, antyPD-1 i antyPD-L1).
7. Masa ciała > 30 kg ORAZ BMI ≥ 15.
8. Co najmniej jedno mierzalne ognisko choroby zgodnie z kryteriami RECIST 1.1.

9. Odpowiednia czynność szpiku kostnego i nerek, w tym:

   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (dopuszczalna wcześniejsza transfuzja);
   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,500 na µl (1,5×109/l);
   • Liczba płytek krwi ≥ 75 000 na µl (75 × 109/l);
   • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) od 0,8 × ULN do 1,0 × ULN LUB ≤ 3 × ULN u pacjentów otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe
   • kreatynina ≤ 1,5 × GGN LUB CLCR ≥ 50 ml/min (obliczone według wzoru Cockcrofta-Gaulta);
   • fosforany w surowicy ≤ GGN;
   • skorygowane stężenie wapnia w surowicy ≥ 1,75 mmol/l (≥ 7,0 mg/dl) ORAZ ≤ 3,1 mmol/l (≤ 12,5 mg/dl);
   • stężenie sodu w surowicy ≥ DGN.

10. Odpowiednia czynność wątroby (wraz z wszczepieniem stentu w celu wyeliminowania niedrożności, jeśli jest to wymagane), w tym:

    o Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 2 × GGN;

    • AST lub ALT ≤ 3 × GGN (lub ≤ 5 × GGN u osób z przerzutami do wątroby);
    • czas protrombinowy ≥ 60%;
    • Albumina ≥ 2,8 g/dl.

11. Dla pacjentów z aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV):

    • DNA HBV ≤ 500 IU/ml uzyskane w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania ORAZ
    • Leczenie anty-HBV (zgodnie z lokalnymi standardami opieki; np. entekawir) przed włączeniem do badania i chęć kontynuowania leczenia przez cały czas trwania badania.

12. Dla pacjentów z aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV):

    • Pacjenci z pozytywnym wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się, także jeśli test reakcji łańcuchowej polimerazy jest pozytywny na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV.
    • Jednak terapia przeciwwirusowa przeciwko HCV jest dozwolona tylko przed badaniem, ale nie w trakcie badania.
13. Negatywny test na HIV.
14. Negatywny test ciążowy w ciągu 72 godzin przed podaniem dawki.
15. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie metod antykoncepcji powodujących niepowodzenie < 1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 5 miesięcy lub przez okres co najmniej 5 pół -czas życia odpowiedniego leku/IMP (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) po ostatnim badanym leku. Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po menarche, nie osiągnęła stanu postmenopauzalnego (brak miesiączki trwający ≥ 12 nieprzerwanie bez określonej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników i /lub macicy). Przykłady metod antykoncepcyjnych, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, implanty hormonalne, ustalone, właściwe stosowanie złożonych doustnych lub wstrzykiwanych hormonalnych środków antykoncepcyjnych oraz niektóre wkładki wewnątrzmaciczne. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
16. W przypadku partnerek w wieku rozrodczym mężczyźni muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę oraz dodatkową metodę antykoncepcji, co razem skutkuje wskaźnikiem niepowodzeń wynoszącym 1% rocznie od badania przesiewowego do 5 miesięcy po ostatniej dawce terapii skojarzonej lub przez okres co najmniej co najmniej 5 okresów półtrwania odpowiedniego leku/IMP po ostatniej dawce terapii skojarzonej (w zależności od tego, który okres jest dłuższy). Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie. Mężczyźni mający ciężarną partnerkę muszą zgodzić się na zachowanie abstynencji lub stosowanie prezerwatywy przez cały czas trwania ciąży, aby uniknąć narażenia zarodka.
17. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym wizyty w szpitalu w celu leczenia oraz zaplanowane wizyty kontrolne i badania.
18. Musi mieć oczekiwaną długość życia co najmniej 12 tygodni. *Brak danych wskazujących na szczególny rozkład płci. Dlatego pacjenci będą włączani do badania niezależnie od płci.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów zostaną wykluczeni z udziału w badaniu:

1. Mieszany rak dróg żółciowych i HCC.

2. Równoczesna rejestracja do innego badania klinicznego, chyba że jest to badanie obserwacyjne (nieinterwencyjne) lub badanie bez interwencji medycznej (w szczególności rejestr PLATON [ClinicalTrials.gov] identyfikator: NCT04484636] jest dozwolony).

   Uwaga: Po obserwacji bezpieczeństwa (28 dni po odstawieniu leczenia) dozwolony jest udział w innym badaniu klinicznym.

3. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją badacza) w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania; pacjenci musieli wyleczyć się ze skutków jakiejkolwiek poważnej operacji.

   Uwaga: Miejscowy, inny niż poważny zabieg chirurgiczny z zamiarem paliatywnym (np. operacja izolowanych zmian, przezskórny drenaż dróg żółciowych lub stentowanie dróg żółciowych) jest dopuszczalne.

4. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, ciężkie czynne, niekontrolowane choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/społeczna sytuacje, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania, znacznie zwiększały ryzyko wystąpienia AE lub ograniczały zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody.

5. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem:

   • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥ 3 lata przed podaniem pierwszej dawki IMP oraz o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu;
   • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby;
   • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby.
6. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki terapii skojarzonej lub przez okres co najmniej 5 okresów półtrwania odpowiednich leku/IMP po ostatniej dawce terapii skojarzonej (w zależności od tego, który okres jest dłuższy).
7. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z IMP lub którykolwiek ze składników produktu.
8. Wszelkie współistniejące schorzenia, które w ocenie badacza znacznie zwiększą ryzyko związane z udziałem pacjenta w badaniu.
9. Czynna lub w wywiadzie choroba autoimmunologiczna, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych.

Uwaga: Niedoczynność tarczycy pochodzenia autoimmunologicznego w wywiadzie po stałej dawce hormonu zastępczego tarczycy lub kontrolowana cukrzyca typu 1 przy stałym schemacie insuliny mogą kwalifikować się na podstawie konsultacji ze sponsorem. Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania, jeśli spełnione są wszystkie następujące warunki:

• Wysypka musi zajmować < 10% powierzchni ciała;
• Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania;

• Brak wystąpienia ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, środków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy.

  10. Nieinfekcyjne zapalenie płuc w wywiadzie lub pacjenci z zapaleniem płuc stopnia ≥ 2.

  11. Historia czynnego pierwotnego niedoboru odporności. 12. Historia allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego lub wcześniejszego przeszczepu narządu miąższowego.

  13. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i lekami anty-TNF-α) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub przewidywanie konieczność ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego podczas leczenia w ramach badania, z następującymi wyjątkami:

  • Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małej dawce lub jednorazową, impulsową dawkę ogólnoustrojowego leku immunosupresyjnego (np. 48-godzinne kortykosteroidy w przypadku alergii na kontrast).

  • Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy z powodu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) lub astmy lub kortykosteroidy w małych dawkach z powodu niedociśnienia ortostatycznego lub niewydolności nadnerczy.

    16. Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu czterech tygodni lub przez okres co najmniej 5 okresów półtrwania odpowiedniego leku/IMP (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed rozpoczęciem rejestracji lub przewidywanie, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagane w trakcie badania lub w ciągu 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu.

    17. Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak choroba serca (klasa II lub wyższa według New York Heart Association), zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, niestabilne zaburzenia rytmu, niestabilna dławica piersiowa i/lub współistniejące i istotne klinicznie nieprawidłowości na elektrokardiogramie (EKG) podczas badania przesiewowego, w tym QTcF > 450 ms dla mężczyzn lub > 460 ms dla kobiet.

    18. Klinicznie istotna wada zastawkowa. 19. Niezdolność lub niechęć do połknięcia pełnej dziennej dawki kapsułek derazantynibu.

    20. Klinicznie niestabilne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (aby kwalifikować się, pacjenci muszą mieć stabilną chorobę > 3 miesiące, potwierdzoną za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI) lub tomografii komputerowej (CT) i/lub mieć przerzuty do OUN dobrze kontrolowane przez steroidy w małych dawkach, leki przeciwpadaczkowe lub inne leki łagodzące objawy).

    21. Aktualne dowody klinicznie istotnej choroby rogówki lub siatkówki, w tym między innymi keratopatii pęcherzowej/pasmkowej, zapalenia rogówki i spojówki (z wyjątkiem suchego zapalenia rogówki i spojówek), otarcia rogówki (z wyjątkiem przypadków związanych z urazem), stanu zapalnego/owrzodzenia, potwierdzone badaniem okulistycznym.

    22. Istotne zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które w opinii badacza mogą zakłócać wchłanianie, metabolizm lub wydalanie derazantynibu i/lub atezolizumabu (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, rozległa resekcja żołądka).

    23. Aktywna gruźlica. 24. Jednoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i typu C. Pacjenci z ujemnym wynikiem HCV RNA będą uważani za niezakażonych HCV.

    25. Ciężkie infekcje bakteryjne, grzybicze, wirusowe i/lub pasożytnicze podczas przyjmowania terapeutycznych leków doustnych lub dożylnych w czasie podania pierwszej dawki badanego leku.

    26. Leczenie silnymi induktorami CYP3A4 w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem badanego leczenia, w tym ryfampicyną (i jej analogami) lub ziele dziurawca.

    27. Pacjent osadzony w zakładzie karnym lub umieszczony w przymusowym zakładzie karnym na mocy postanowienia sądu lub władz § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 rano

    28. Pacjenci, którzy nie są w stanie wyrazić zgody, ponieważ nie rozumieją charakteru, znaczenia i implikacji badania klinicznego, a zatem nie mogą podjąć racjonalnej/świadomej decyzji po otrzymaniu informacji o badaniu [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].