Traitement de l'atezolizumab et du dérazantinib chez les patients atteints d'iCCA avancé avec fusions/réarrangements de FGFR2

Critère d'intégration:

Les patients doivent répondre à tous les critères suivants pour être éligibles à l'étude :

1. Consentement écrit pleinement éclairé et autorisation requise localement (directive sur la confidentialité des données de l'Union européenne [UE] dans l'UE) obtenus du patient avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage.
2. Patients*, âgés de ≥ 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé.

3. Diagnostic histologiquement documenté d'iCCA non résécable avec fusion/réarrangement FGFR2 confirmé positivement via NGS-Analysis.

   Remarque : Seuls les tests NGS marqués CE-IVD sont applicables et couvrent les fusions et réarrangements FGFR2.

4. Statut de performance (PS) ≤ 2 (échelle ECOG).

5. Au maximum une ligne précédente de thérapie anticancéreuse systémique (chimiothérapie, thérapie hormonale, ciblée, thérapie expérimentale) pour laquelle le traitement a été interrompu au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude, ou cinq demi-vies de l'anti- traitement contre le cancer, selon la période la plus longue.

   Remarque : Pour les mAB dans un traitement antérieur, la restriction à cinq demi-vies ne s'applique pas.

6. Aucun traitement antérieur avec un FGFR ou un inhibiteur de point de contrôle immunitaire (y compris, mais sans s'y limiter, les anticorps thérapeutiques antiCTLA-4, antiPD-1 et antiPD-L1).
7. Poids corporel > 30 kg ET IMC ≥ 15.
8. Au moins un site mesurable de la maladie tel que défini par les critères RECIST 1.1.

9. Moelle osseuse et fonction rénale adéquates, y compris les éléments suivants :

   • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (transfusion antérieure autorisée) ;
   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500 par µL (1,5 × 109/L) ;
   • Numération plaquettaire ≥ 75 000 par µL (75 × 109/L);
   • Rapport international normalisé (INR) entre 0,8 × LSN et 1,0 × LSN OU ≤ 3 × LSN pour les sujets recevant un traitement anticoagulant
   • Créatinine ≤ 1,5 × LSN OU CLCR ≥ 50 mL/min (tel que calculé par la formule de Cockcroft-Gault) ;
   • phosphate sérique ≤ LSN ;
   • calcium sérique corrigé ≥ 1,75 mmol/L (≥ 7,0 mg/dL) ET ≤ 3,1 mmol/L (≤ 12,5 mg/dL);
   • sodium sérique ≥ LIN.

10. Fonction hépatique adéquate (avec pose d'un stent pour toute obstruction, si nécessaire) comprenant les éléments suivants :

    o Bilirubine totale ≤ 2 × LSN ;

    • AST ou ALT ≤ 3 × LSN (ou ≤ 5 × LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques) ;
    • Temps de prothrombine ≥ 60 % ;
    • Albumine ≥ 2,8 g/dL.

11. Pour les patients porteurs du virus de l'hépatite B (VHB) actif :

    • ADN du VHB ≤ 500 UI/mL obtenu dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude, ET
    • Traitement anti-VHB (selon la norme de soins locale ; par exemple, l'entécavir) avant l'entrée dans l'étude et la volonté de poursuivre le traitement pendant toute la durée de l'étude.

12. Pour les patients atteints du virus de l'hépatite C (VHC) actif :

    • Les patients positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) sont éligibles, même si le test de réaction en chaîne par polymérase est positif pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC.
    • Cependant, la thérapie antivirale contre le VHC n'est autorisée qu'avant l'essai mais pas pendant l'essai.
13. Test VIH négatif.
14. Test de grossesse négatif dans les 72 heures précédant l'administration.
15. Les femmes en âge de procréer doivent accepter de rester abstinentes (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des méthodes contraceptives entraînant un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant au moins 5 mois ou pendant une période d'au moins 5 mois -durée de vie du médicament/IMP respectif (selon la durée la plus longue) après le dernier traitement à l'étude. Une femme est considérée comme étant en âge de procréer si elle est ménarchée, n'a pas atteint un état postménopausique (n'a pas eu ≥ 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et /ou utérus). Les exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, les implants hormonaux, l'utilisation établie et appropriée de contraceptifs hormonaux combinés oraux ou injectés et certains dispositifs intra-utérins. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
16. Avec des partenaires féminines en âge de procréer, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif plus une méthode contraceptive supplémentaire qui, ensemble, entraînent un taux d'échec de 1% par an depuis le dépistage jusqu'à 5 mois après la dernière dose de thérapie combinée ou pendant une période d'au au moins 5 demi-vies du médicament/IMP respectif après la dernière dose de traitement combiné (selon la plus longue). Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période. Les hommes ayant une partenaire enceinte doivent accepter de rester abstinents ou d'utiliser un préservatif pendant toute la durée de la grossesse pour éviter d'exposer l'embryon.
17. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris les visites à l'hôpital pour le traitement et les visites et examens de suivi programmés.
18. Doit avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines. *Il n'y a pas de données qui indiquent une répartition spéciale entre les sexes. Par conséquent, les patients seront recrutés dans l'étude indépendamment du sexe.

Critère d'exclusion:

Les patients qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de l'entrée à l'étude :

1. Cholangiocarcinome mixte et CHC.

2. Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude observationnelle (non interventionnelle) ou d'une étude sans intervention médicale (en particulier le registre PLATON [ClinicalTrials.gov identifiant : NCT04484636] est autorisé).

   Remarque : Après le suivi de l'innocuité (28 jours après l'arrêt du traitement), la participation à une autre étude clinique est autorisée.

3. Chirurgie majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 4 semaines précédant l'inscription à l'étude ; les patients doivent avoir récupéré des effets de toute intervention chirurgicale majeure.

   Remarque : Chirurgie locale non majeure à visée palliative (p. chirurgie des lésions isolées, drainage biliaire percutané ou stenting biliaire) est acceptable.

4. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, une maladie pulmonaire interstitielle, des affections gastro-intestinales actives graves, non contrôlées, associées à une diarrhée ou une maladie psychiatrique/sociale des situations qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude, augmenteraient considérablement le risque de subir des EI ou compromettraient la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit.

5. Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de :

   • Malignité traitée à visée curative et sans maladie active connue ≥ 3 ans avant la première dose d'IMP et à faible risque potentiel de récidive ;
   • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie ;
   • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie.
6. Les patientes enceintes ou qui allaitent ou les patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 5 mois après la dernière dose de traitement combiné ou pendant une période d'au moins 5 demi-vies de la médicament/IMP après la dernière dose de thérapie combinée (selon la plus longue).
7. Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des IMP ou à l'un des constituants du produit.
8. Toute condition médicale coexistante qui, de l'avis de l'investigateur, augmentera considérablement le risque associé à la participation du patient à l'étude.
9. Actif ou antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, syndrome des anticorps antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite.

Remarque : Des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune sous dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde ou de diabète sucré de type 1 contrôlé sous insuline stable peuvent être éligibles sur la base d'une consultation avec le promoteur. Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :

• L'éruption cutanée doit couvrir < 10 % de la surface corporelle ;
• La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance ;

• Aucune apparition d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs de la calcineurine par voie orale ou des corticostéroïdes à forte puissance ou par voie orale au cours des 12 derniers mois.

  10. Antécédents de pneumonite non infectieuse nécessitant des stéroïdes, ou patients atteints de pneumonite de grade ≥ 2.

  11. Antécédents d'immunodéficience primaire active. 12. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou greffe antérieure d'organe solide.

  13. Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-TNF-α) dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l'étude, ou l'anticipation de besoin de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant le traitement de l'étude, avec les exceptions suivantes :

  • Les patients qui ont reçu un médicament immunosuppresseur systémique aigu à faible dose ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie au produit de contraste) sont éligibles pour l'étude.

  • Les patients qui ont reçu des minéralocorticoïdes (p.

    16. Administration d'un vaccin vivant atténué dans les quatre semaines ou pendant une période d'au moins 5 demi-vies du médicament/IMP respectif (selon la période la plus longue) avant le début du recrutement, ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude ou dans les 5 mois suivant la dernière dose d'atezolizumab.

    17. Maladie cardiovasculaire importante, telle qu'une maladie cardiaque (New York Heart Association Classe II ou supérieure), infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude, arythmies instables, angor instable et/ou anomalies concomitantes et cliniquement significatives sur l'électrocardiogramme (ECG) lors du dépistage, y compris QTcF > 450 ms pour les hommes ou > 460 ms pour les femmes.

    18. Défaut valvulaire cliniquement significatif. 19. Incapacité ou refus d'avaler la dose quotidienne complète de gélules de dérazantinib.

    20. Métastases du système nerveux central (SNC) cliniquement instables (pour être éligibles, les sujets doivent avoir une maladie stable> 3 mois, confirmée par imagerie par résonance magnétique (IRM) ou tomodensitométrie (TDM), et / ou avoir des métastases du SNC bien contrôlées par stéroïdes à faible dose, antiépileptiques ou autres médicaments soulageant les symptômes).

    21. Preuve actuelle d'un trouble cornéen ou rétinien cliniquement significatif, y compris, mais sans s'y limiter, la kératopathie bulleuse/bande, la kératoconjonctivite (à l'exception de la kératoconjonctivite sèche), l'abrasion cornéenne (sauf si liée à un traumatisme), l'inflammation/l'ulcération, confirmée par un examen ophtalmologique.

    22. Troubles gastro-intestinaux importants qui pourraient, de l'avis de l'investigateur, interférer avec l'absorption, le métabolisme ou l'excrétion du dérazantinib et/ou de l'atezolizumab (par exemple, la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse, la résection gastrique étendue).

    23. Tuberculose active. 24. Co-infection par l'hépatite B et l'hépatite C. Les patients négatifs pour l'ARN du VHC seront considérés comme non infectés par le VHC.

    25. Infections bactériennes, fongiques, virales et/ou parasitaires graves sous médication thérapeutique orale ou intraveineuse au moment de la première dose d'administration du médicament à l'étude.

    26. Traitement avec des inducteurs puissants du CYP3A4 dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude, y compris la rifampicine (et ses analogues) ou le millepertuis.

    27. Patient incarcéré ou institutionnalisé involontairement par décision de justice ou par les autorités § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.

    28. Patients incapables de donner leur consentement parce qu'ils ne comprennent pas la nature, la signification et les implications de l'essai clinique et ne peuvent donc pas prendre de décision rationnelle/éclairée après avoir reçu les informations sur l'étude [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].