Léčba atezolizumabu a derazantinibu u pacientů s pokročilou iCCA s FGFR2 fúzemi/přeskupením

Kritéria pro zařazení:

Aby byli pacienti způsobilí pro studii, musí splňovat všechna následující kritéria:

1. Plně informovaný písemný souhlas a místně požadovaná autorizace (směrnice Evropské unie [EU] o ochraně osobních údajů v EU) získaný od pacienta před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení.
2. Pacienti*, věk ≥ 18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu.

3. Histologicky dokumentovaná diagnóza neresekabilní iCCA s pozitivně potvrzenou fúzí/přeskupením FGFR2 pomocí analýzy NGS.

   Poznámka: Použitelné jsou pouze testy NGS označené CE-IVD, které pokrývají fúze a přeskupení FGFR2.

4. Stav výkonu (PS) ≤ 2 (stupnice ECOG).

5. Maximálně jednu předchozí linii systémové protinádorové léčby (chemoterapie, hormonální, cílená léčba, experimentální léčba), pro kterou byla léčba přerušena alespoň 4 týdny před první dávkou hodnocené léčby, nebo pět poločasů příslušné anti- léčba rakoviny, podle toho, která doba je delší.

   Poznámka: Pro mAB v předchozí terapii neplatí omezení na pět poločasů.

6. Žádná předchozí léčba jakýmkoli inhibitorem FGFR nebo imunitního kontrolního bodu (včetně, ale bez omezení na, antiCTLA-4, antiPD-1 a antiPD-L1 terapeutických protilátek).
7. Tělesná hmotnost > 30 kg A BMI ≥ 15.
8. Alespoň jedno měřitelné místo onemocnění definované kritérii RECIST 1.1.

9. Přiměřená funkce kostní dřeně a ledvin včetně následujících:

   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (předchozí transfuze povolena);
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500 na ul (1,5 x 109/l);
   • počet krevních destiček ≥ 75 000 na ul (75 x 109/l);
   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) mezi 0,8 × ULN až 1,0 × ULN NEBO ≤ 3 × ULN pro subjekty, které dostávají antikoagulační léčbu
   • Kreatinin ≤ 1,5 × ULN NEBO CLCR ≥ 50 ml/min (podle výpočtu podle Cockcroft-Gaultova vzorce);
   • sérový fosfát ≤ ULN;
   • korigovaný sérový vápník ≥ 1,75 mmol/l (≥ 7,0 mg/dl) A ≤ 3,1 mmol/l (≤ 12,5 mg/dl);
   • sodík v séru ≥ LLN.

10. Přiměřená funkce jater (se stentováním pro jakoukoli obstrukci, je-li to nutné), včetně následujících:

    o Celkový bilirubin ≤ 2 × ULN;

    • AST nebo ALT ≤ 3 × ULN (nebo ≤ 5 × ULN pro subjekty s jaterními metastázami);
    • protrombinový čas ≥ 60 %;
    • Albumin ≥ 2,8 g/dl.

11. Pro pacienty s aktivním virem hepatitidy B (HBV):

    • HBV DNA ≤ 500 IU/ml získaná během 28 dnů před zahájením studijní léčby, A
    • Léčba anti-HBV (podle místního standardu péče; např. entekavir) před vstupem do studie a ochota pokračovat v léčbě po dobu trvání studie.

12. Pro pacienty s aktivním virem hepatitidy C (HCV):

    • Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí, rovněž pokud je test polymerázové řetězové reakce pozitivní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA).
    • Antivirová terapie proti HCV je však povolena pouze před zkouškou, ale ne během zkoušky.
13. Negativní test na HIV.
14. Negativní těhotenský test do 72 hodin před podáním dávky.
15. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s tím, že zůstanou abstinují (zdrží se heterosexuálního styku) nebo budou používat antikoncepční metody, které vedou k míře selhání < 1 % ročně během období léčby a po dobu alespoň 5 měsíců nebo po dobu alespoň 5 poloviny -životy příslušného léku/IMP (podle toho, co je delší) po poslední studijní léčbě. Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je postmenarcheální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (neměla ≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauza) a nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a /nebo děloha). Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % ročně zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, zavedené hormonální implantáty, správné používání kombinované perorální nebo injekční hormonální antikoncepce a některá nitroděložní tělíska. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
16. U partnerek ve fertilním věku musí muži zůstat abstinenti nebo používat kondom a další antikoncepční metodu, což společně vede k 1 % selhání za rok od screeningu do 5 měsíců po poslední dávce kombinované terapie nebo po dobu alespoň 5 poločasů příslušného léku/IMP po poslední dávce kombinované terapie (podle toho, co je delší). Muži se během stejného období musí zdržet darování spermatu. Muži s těhotnou partnerkou musí souhlasit se zachováním abstinence nebo s používáním kondomu po dobu těhotenství, aby nedošlo k odhalení embrya.
17. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně návštěv v nemocnici za účelem léčby a plánovaných následných návštěv a vyšetření.
18. Musí mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů. *Neexistují žádné údaje, které by naznačovaly zvláštní rozdělení podle pohlaví. Proto budou pacienti zařazováni do studie nezávisle na pohlaví.

Kritéria vyloučení:

Pacienti, kteří splňují některé z následujících kritérií, budou ze studie vyloučeni:

1. Smíšený cholangiokarcinom a HCC.

2. Souběžný zápis do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) studii nebo studii bez lékařského zásahu (konkrétně registr PLATON [ClinicalTrials.gov identifikátor: NCT04484636] je povolen).

   Poznámka: Po následném bezpečnostním sledování (28 dní po ukončení léčby) je účast v další klinické studii povolena.

3. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 4 týdnů před zařazením do studie; pacienti se musí zotavit z následků jakéhokoli většího chirurgického zákroku.

   Poznámka: Místní nezávažný chirurgický zákrok pro paliativní záměr (např. chirurgie izolovaných lézí, perkutánní biliární drenáž nebo biliární stenting).

4. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné aktivní, nekontrolované, gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezily dodržování požadavků studie, podstatně zvýšily riziko vzniku AE nebo ohrozily schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.

5. Anamnéza jiné primární malignity kromě:

   • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 3 roky před první dávkou IMP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy;
   • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění;
   • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění.
6. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 5 měsíců po poslední dávce kombinované terapie nebo po dobu alespoň 5 poločasů příslušného lék/IMP po poslední dávce kombinované terapie (podle toho, co je delší).
7. Známá alergie nebo přecitlivělost na některý z hodnocených léčivých přípravků nebo na kteroukoli složku přípravku.
8. Jakýkoli koexistující zdravotní stav, který podle úsudku zkoušejícího podstatně zvýší riziko spojené s účastí pacienta ve studii.
9. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillain-Barrého syndromu, roztroušené sklerózy vaskulitida nebo glomerulonefritida.

Poznámka: Anamnéza autoimunitní hypotyreózy při stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu nebo kontrolovaný diabetes mellitus 1. typu při stabilním inzulínovém režimu mohou být způsobilé na základě konzultace se sponzorem. Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

• Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla;
• Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností;

• Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců.

  10. Neinfekční pneumonitida vyžadující steroidy v anamnéze nebo pacienti s pneumonitidou ≥ 2. stupně.

  11. Historie aktivní primární imunodeficience. 12. Anamnéza alogenní transplantace kostní dřeně nebo předchozí transplantace pevných orgánů.

  13. Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení 14. 15. na, kortikosteroidy, cyklofosfamid, azathioprin, methotrexát, thalidomid a anti-TNF-α přípravky) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo před očekávaným potřeba systémové imunosupresivní medikace během studijní léčby, s následujícími výjimkami:

  • Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali akutní nízkou dávku systémové imunosupresivní medikace nebo jednorázovou pulzní dávku systémové imunosupresivní medikace (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast).

  • Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např. fludrokortison), kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc (CHOPN) nebo astma nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo adrenální insuficienci.

    16. Podávání živé oslabené vakcíny do čtyř týdnů nebo po dobu alespoň 5 poločasů příslušného léku/IMP (podle toho, co je delší) před zahájením náboru, nebo očekávání, že taková živá atenuovaná vakcína bude během studie nebo do 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu.

    17. Významné kardiovaskulární onemocnění, jako je srdeční onemocnění (třída II podle New York Heart Association nebo vyšší), infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda během 3 měsíců před zahájením studijní léčby, nestabilní arytmie, nestabilní angina pectoris a/nebo souběžné a klinicky významné abnormality na elektrokardiogramu (EKG) při screeningu, včetně QTcF > 450 ms u mužů nebo > 460 ms u žen.

    18. Klinicky významný chlopenní defekt. 19. Neschopnost nebo ochotu spolknout celou denní dávku tobolek derazantinibu.

    20. Klinicky nestabilní metastázy centrálního nervového systému (CNS) (aby byli způsobilí, musí mít subjekty stabilní onemocnění > 3 měsíce, potvrzené zobrazením magnetickou rezonancí (MRI) nebo počítačovou tomografií (CT) a/nebo mít metastázy v CNS dobře kontrolované nízké dávky steroidů, antiepileptik nebo jiných léků zmírňujících příznaky).

    21. Současné důkazy klinicky významné poruchy rohovky nebo sítnice, včetně mimo jiné bulózní/pásové keratopatie, keratokonjunktivitidy (kromě keratoconjunctivits sicca), abraze rohovky (kromě případů, kdy souvisí s traumatem), zánětu/ulcerace potvrzené oftalmologickým vyšetřením.

    22. Významné gastrointestinální poruchy, které by podle názoru zkoušejícího mohly interferovat s vstřebáváním, metabolismem nebo vylučováním derazantinibu a/nebo atezolizumabu (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, rozsáhlá resekce žaludku).

    23. Aktivní tuberkulóza. 24. Souběžná infekce hepatitidou B a hepatitidou C. Pacienti, kteří jsou negativní na HCV RNA, budou považováni za neinfikované HCV.

    25. Závažné bakteriální, plísňové, virové a/nebo parazitární infekce při terapeutické perorální nebo IV medikaci v době podání první dávky studovaného léčiva.

    26. Léčba silnými induktory CYP3A4 během 14 dnů před zahájením studijní léčby, včetně rifampinu (a jeho analogů) nebo třezalky tečkované.

    27. Pacient, který byl uvězněn nebo nedobrovolně institucionalizován soudním příkazem nebo úřady § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.

    28. Pacienti, kteří nemohou dát souhlas, protože nerozumí povaze, významu a důsledkům klinického hodnocení, a proto nemohou po obdržení informace o studii učinit racionální/informované rozhodnutí [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].