Behandlung von Atezolizumab und Derazantinib bei Patienten mit fortgeschrittenem iCCA mit FGFR2-Fusionen/Umlagerungen

Einschlusskriterien:

Die Patienten müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um für die Studie in Frage zu kommen:

1. Vollständig informierte schriftliche Zustimmung und lokal erforderliche Autorisierung (Datenschutzrichtlinie der Europäischen Union [EU] in der EU), die vom Patienten vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, eingeholt werden.
2. Patienten*, Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung.

3. Histologisch dokumentierte Diagnose eines nicht resezierbaren iCCA mit positiv bestätigter FGFR2-Fusion/Rearrangement durch NGS-Analyse.

   Hinweis: Es sind nur CE-IVD-gekennzeichnete NGS-Tests anwendbar, die FGFR2-Fusionen und -Rearrangements abdecken.

4. Leistungsstatus (PS) ≤ 2 (ECOG-Skala).

5. Höchstens eine vorherige Linie einer systemischen Krebstherapie (Chemotherapie, Hormontherapie, zielgerichtete Therapie, experimentelle Therapie), deren Behandlung mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder fünf Halbwertszeiten der jeweiligen Anti- Krebstherapie, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.

   Hinweis: Für mAK in Vortherapie gilt die Beschränkung auf fünf Halbwertszeiten nicht.

6. Keine vorherige Behandlung mit einem FGFR- oder Immun-Checkpoint-Inhibitor (einschließlich, aber nicht beschränkt auf therapeutische Anti-CTLA-4-, AntiPD-1- und AntiPD-L1-Antikörper).
7. Körpergewicht > 30 kg UND BMI ≥ 15.
8. Mindestens eine messbare Krankheitsstelle gemäß den Kriterien von RECIST 1.1.

9. Angemessene Knochenmark- und Nierenfunktion, einschließlich der folgenden:

   • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (vorherige Transfusion erlaubt);
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 pro µL (1,5×109/L);
   • Thrombozytenzahl ≥ 75.000 pro µl (75 × 109/l);
   • International normalisierte Ratio (INR) zwischen 0,8 × ULN bis 1,0 × ULN ODER ≤ 3 × ULN für Patienten, die eine Antikoagulanzientherapie erhalten
   • Kreatinin ≤ 1,5 × ULN ODER CLCR ≥ 50 ml/min (wie nach der Cockcroft-Gault-Formel berechnet);
   • Serumphosphat ≤ ULN;
   • korrigiertes Serumkalzium ≥ 1,75 mmol/l (≥ 7,0 mg/dl) UND ≤ 3,1 mmol/l (≤ 12,5 mg/dl);
   • Serumnatrium ≥ LLN.

10. Angemessene Leberfunktion (ggf. mit Stentimplantation für jede Obstruktion), einschließlich der folgenden:

    o Gesamtbilirubin ≤ 2 × ULN;

    • AST oder ALT ≤ 3 × ULN (oder ≤ 5 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen);
    • Prothrombinzeit ≥ 60 %;
    • Albumin ≥ 2,8 g/dl.

11. Für Patienten mit aktivem Hepatitis-B-Virus (HBV):

    • HBV-DNA ≤ 500 IE/ml, erhalten innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung, UND
    • Anti-HBV-Behandlung (gemäß lokalem Behandlungsstandard; z. B. Entecavir) vor Studieneintritt und Bereitschaft zur Fortsetzung der Behandlung für die Dauer der Studie.

12. Für Patienten mit aktivem Hepatitis-C-Virus (HCV):

    • Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, sind geeignet, auch wenn der Polymerase-Kettenreaktionstest positiv auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist.
    • Eine antivirale Therapie gegen HCV ist jedoch nur vor der Studie erlaubt, nicht aber während der Studie.
13. Negativer HIV-Test.
14. Negativer Schwangerschaftstest innerhalb von 72 h vor der Verabreichung.
15. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, abstinent zu bleiben (auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten) oder Verhütungsmethoden anzuwenden, die zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 5 Monate oder für einen Zeitraum von mindestens 5 Monaten führen -Lebensdauer des jeweiligen Medikaments/IMP (je nachdem, was länger ist) nach der letzten Studienbehandlung. Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (keine ≥ 12 Monate ununterbrochene Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause hatte) und sich keiner chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (Entfernung der Eierstöcke und /oder Gebärmutter). Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr sind bilaterale Tubenligatur, Sterilisation beim Mann, Hormonimplantate, etablierte, ordnungsgemäße Anwendung von kombinierten oralen oder injizierten hormonellen Kontrazeptiva und bestimmte Intrauterinpessaren. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
16. Bei weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter müssen Männer abstinent bleiben oder ein Kondom plus eine zusätzliche Verhütungsmethode verwenden, die zusammen zu einer Misserfolgsrate von 1 % pro Jahr vom Screening bis 5 Monate nach der letzten Dosis der Kombinationstherapie oder für einen Zeitraum von führen mindestens 5 Halbwertszeiten des jeweiligen Arzneimittels/IMP nach der letzten Dosis der Kombinationstherapie (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist). Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten. Männer mit einer schwangeren Partnerin müssen zustimmen, für die Dauer der Schwangerschaft abstinent zu bleiben oder ein Kondom zu benutzen, um eine Exposition des Embryos zu vermeiden.
17. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich Krankenhausbesuchen zur Behandlung und geplanten Nachsorgebesuchen und Untersuchungen.
18. Muss eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben. *Es liegen keine Daten vor, die auf eine besondere Geschlechterverteilung hindeuten. Daher werden die Patienten geschlechtsunabhängig in die Studie aufgenommen.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studienaufnahme ausgeschlossen:

1. Gemischtes Cholangiokarzinom und HCC.

2. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) Studie oder eine Studie ohne medizinische Intervention (insbesondere das PLATON-Register [ClinicalTrials.gov Kennung: NCT04484636] ist erlaubt).

   Hinweis: Nach dem Sicherheits-Follow-up (28 Tage nach Absetzen der Behandlung) ist die Teilnahme an einer anderen klinischen Studie erlaubt.

3. Größere Operation (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme in die Studie; Die Patienten müssen sich von den Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben.

   Hinweis: Lokale, nicht größere Operationen in palliativer Absicht (z. Operation isolierter Läsionen, perkutane biliäre Drainage oder biliäres Stenting) ist akzeptabel.

4. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere aktive, unkontrollierte gastrointestinale Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische/soziale Erkrankungen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

5. Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:

   • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 3 Jahre vor der ersten IMP-Dosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist;
   • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung;
   • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung.
6. Patientinnen, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, vom Screening bis 5 Monate nach der letzten Dosis der Kombinationstherapie oder für einen Zeitraum von mindestens 5 Halbwertszeiten der jeweiligen Medikament/IMP nach der letzten Dosis der Kombinationstherapie (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist).
7. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen der IMPs oder einen der Bestandteile des Produkts.
8. Jede gleichzeitig bestehende Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes das mit der Teilnahme des Patienten an der Studie verbundene Risiko erheblich erhöht.
9. Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis.

Hinweis: Die Anamnese einer autoimmunbedingten Hypothyreose unter einer stabilen Dosis von Schilddrüsenersatzhormonen oder kontrollierter Typ-1-Diabetes mellitus unter einer stabilen Insulinbehandlung kann nach Rücksprache mit dem Sponsor förderfähig sein. Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

• Hautausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken;
• Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide;

• Kein Auftreten von akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate erforderten.

  10. Vorgeschichte einer nicht infektiösen Pneumonitis, die Steroide erfordert, oder Patienten mit Pneumonitis Grad ≥ 2.

  11. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche. 12. Vorgeschichte einer allogenen Knochenmarktransplantation oder einer früheren Transplantation solider Organe.

  13. Behandlung mit systemischer immunsuppressiver Medikation (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-α-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Antizipation davon Notwendigkeit einer systemischen immunsuppressiven Medikation während der Studienbehandlung, mit folgenden Ausnahmen:

  • Patienten, die eine akute, niedrig dosierte systemische immunsuppressive Medikation oder eine einmalige Impulsdosis einer systemischen immunsuppressiven Medikation (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben, sind für die Studie geeignet.

  • Patienten, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrokortison), Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben, sind für die Studie geeignet.

    16. Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von vier Wochen oder für einen Zeitraum von mindestens 5 Halbwertszeiten des jeweiligen Arzneimittels/IMP (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Registrierung oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff vorliegen wird während der Studie oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Atezolizumab-Dosis erforderlich.

    17. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie Herzerkrankung (New York Heart Association Klasse II oder höher), Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, instabile Arrhythmien, instabile Angina pectoris und/oder gleichzeitige und klinisch signifikante Anomalien im Elektrokardiogramm (EKG) beim Screening, einschließlich QTcF > 450 ms bei Männern oder > 460 ms bei Frauen.

    18. Klinisch signifikanter Herzklappenfehler. 19. Unfähig oder nicht bereit, die gesamte Tagesdosis von Derazantinib-Kapseln zu schlucken.

    20. Klinisch instabile Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) (um in Frage zu kommen, müssen die Probanden eine stabile Krankheit > 3 Monate haben, die durch Magnetresonanztomographie (MRT) oder Computertomographie (CT) bestätigt wurde, und / oder ZNS-Metastasen haben gut kontrolliert durch niedrig dosierte Steroide, Antiepileptika oder andere symptomlindernde Medikamente).

    21. Aktuelle Hinweise auf klinisch signifikante Hornhaut- oder Netzhauterkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf bullöse/bandige Keratopathie, Keratokonjunktivitis (außer bei Keratoconjunctivits sicca), Hornhautabrieb (außer im Zusammenhang mit einem Trauma), Entzündung/Geschwür, bestätigt durch ophthalmologische Untersuchung.

    22. Signifikante gastrointestinale Störung(en), die nach Meinung des Prüfarztes die Resorption, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Derazantinib und/oder Atezolizumab beeinträchtigen könnten (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, ausgedehnte Magenresektion).

    23. Aktive Tuberkulose. 24. Koinfektion mit Hepatitis B und Hepatitis C. Patienten, die negativ auf HCV-RNA sind, gelten als nicht mit HCV infiziert.

    25. Schwere bakterielle, pilzliche, virale und/oder parasitäre Infektionen bei therapeutischer oraler oder intravenöser Medikation zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Verabreichung des Studienmedikaments.

    26. Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich Rifampin (und seiner Analoga) oder Johanniskraut.

    27. Patient, der auf gerichtliche oder behördliche Anordnung inhaftiert oder unfreiwillig in eine Anstalt eingewiesen wurde § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 1 4AMG.

    28. Patienten, die nicht einwilligungsfähig sind, weil sie Wesen, Bedeutung und Tragweite der klinischen Prüfung nicht verstehen und daher nach Erhalt der Studieninformation keine rationale/informierte Entscheidung treffen können [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 1 3a AMG].