Терапия атезолизумабом и деразантинибом у пациентов с прогрессирующей иХСА со слияниями/реаранжировками FGFR2

Критерии включения:

Пациенты должны соответствовать всем следующим критериям, чтобы иметь право на участие в исследовании:

1. Полностью информированное письменное согласие и требуемое на местном уровне разрешение (Директива Европейского союза [ЕС] о конфиденциальности данных в ЕС), полученные от пациента до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
2. Пациенты*, возраст ≥ 18 лет на момент подписания Формы информированного согласия.

3. Гистологически подтвержденный диагноз неоперабельной iCCA с положительно подтвержденным слиянием/перестройкой FGFR2 с помощью NGS-анализа.

   Примечание. Применимы только NGS-тесты с маркировкой CE-IVD, которые охватывают слияния и перегруппировки FGFR2.

4. Состояние работоспособности (PS) ≤ 2 (шкала ECOG).

5. Максимум одна предыдущая линия системной противораковой терапии (химиотерапия, гормональная, таргетная терапия, экспериментальная терапия), лечение которой было прекращено не менее чем за 4 недели до первой дозы исследуемого препарата, или пять периодов полувыведения соответствующего анти- терапия рака, в зависимости от того, какой период дольше.

   Примечание: для моноАТ в предыдущей терапии ограничение пятью периодами полувыведения не применяется.

6. Отсутствие предварительного лечения каким-либо FGFR или ингибитором иммунных контрольных точек (включая, помимо прочего, терапевтические антитела против CTLA-4, антиPD-1 и антиPD-L1).
7. Масса тела > 30 кг И ИМТ ≥ 15.
8. По крайней мере, одно измеримое место заболевания, как определено критериями RECIST 1.1.

9. Адекватная функция костного мозга и почек, включая следующее:

   • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл (предыдущее переливание разрешено);
   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,500 на мкл (1,5×109/л);
   • Количество тромбоцитов ≥ 75 000 на мкл (75 × 109/л);
   • Международное нормализованное отношение (МНО) от 0,8 × ВГН до 1,0 × ВГН ИЛИ ≤ 3 × ВГН для субъектов, получающих антикоагулянтную терапию
   • Креатинин ≤ 1,5 × ВГН ИЛИ CLCR ≥ 50 мл/мин (рассчитано по формуле Кокрофта-Голта);
   • фосфат сыворотки ≤ ВГН;
   • скорректированный уровень кальция в сыворотке ≥ 1,75 ммоль/л (≥ 7,0 мг/дл) И ≤ 3,1 ммоль/л (≤ 12,5 мг/дл);
   • сывороточный натрий ≥ НГН.

10. Адекватная функция печени (со стентированием при любой обструкции, если требуется), включая следующее:

    o Общий билирубин ≤ 2 × ВГН;

    • АСТ или АЛТ ≤ 3 × ВГН (или ≤ 5 × ВГН для пациентов с метастазами в печень);
    • протромбиновое время ≥ 60%;
    • Альбумин ≥ 2,8 г/дл.

11. Для пациентов с активным вирусом гепатита В (ВГВ):

    • ДНК ВГВ ≤ 500 МЕ/мл, полученная в течение 28 дней до начала исследуемого лечения, И
    • Лечение против ВГВ (в соответствии с местным стандартом лечения; например, энтекавир) до включения в исследование и готовность продолжать лечение на протяжении всего исследования.

12. Для пациентов с активным вирусом гепатита С (ВГС):

    • Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие, а также в случае положительного результата теста полимеразной цепной реакции на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС.
    • Однако противовирусная терапия ВГС разрешена только до начала исследования, но не во время исследования.
13. Отрицательный тест на ВИЧ.
14. Отрицательный тест на беременность в течение 72 часов до дозирования.
15. Женщины детородного возраста должны согласиться оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции, которые приводят к частоте неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение не менее 5 месяцев или в течение периода не менее 5 полугодий. - срок службы соответствующего препарата/ИМП (в зависимости от того, что дольше) после последнего исследуемого лечения. Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархе, не достигла постменопаузального состояния (у нее не было ≥ 12 месяцев непрерывной аменореи без установленной причины, кроме менопаузы), и она не подвергалась хирургической стерилизации (удаление яичников и /или матки). Примеры методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные имплантаты, правильное использование комбинированных оральных или инъекционных гормональных контрацептивов и некоторые внутриматочные средства. Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
16. С партнершами детородного возраста мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив в сочетании с дополнительным методом контрацепции, что в совокупности приводит к частоте неудач 1% в год с момента скрининга до 5 месяцев после последней дозы комбинированной терапии или в течение периода в не менее 5 периодов полувыведения соответствующего препарата/ИМП после последней дозы комбинированной терапии (в зависимости от того, что дольше). Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период. Мужчины с беременной партнершей должны согласиться воздерживаться или использовать презерватив на протяжении всей беременности, чтобы избежать воздействия на эмбрион.
17. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая посещения больницы для лечения и запланированные последующие визиты и обследования.
18. Должен иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 12 недель. * Данных, свидетельствующих об особом гендерном распределении, нет. Таким образом, пациенты будут включены в исследование независимо от пола.

Критерий исключения:

Пациенты, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены из участия в исследовании:

1. Смешанная холангиокарцинома и ГЦК.

2. Параллельная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) исследование или исследование без медицинского вмешательства (в частности, реестр PLATON [ClinicalTrials.gov идентификатор: NCT04484636] разрешен).

   Примечание. После последующего наблюдения за безопасностью (через 28 дней после прекращения лечения) разрешается участие в другом клиническом исследовании.

3. Серьезная операция (по определению исследователя) в течение 4 недель до включения в исследование; пациенты должны были оправиться от последствий любой крупной операции.

   Примечание: Местная небольшая операция для паллиативных целей (например, хирургия изолированных поражений, чрескожное билиарное дренирование или билиарное стентирование) допустима.

4. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные активные, неконтролируемые желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические/социальные заболевания. ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, существенно увеличивают риск возникновения НЯ или ставят под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.

5. В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:

   • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥ 3 лет до первой дозы ИЛП и с низким потенциальным риском рецидива;
   • Адекватно леченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания;
   • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания.
6. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективные противозачаточные средства от скрининга до 5 месяцев после последней дозы комбинированной терапии или в течение периода не менее 5 периодов полувыведения соответствующего препарат/ИМП после последней дозы комбинированной терапии (в зависимости от того, что дольше).
7. Известная аллергия или гиперчувствительность к любому из ИЛП или любому из компонентов продукта.
8. Любое сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя, существенно увеличивает риск, связанный с участием пациента в исследовании.
9. Активное или аутоиммунное заболевание в анамнезе, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит.

Примечание. Гипотиреоз, связанный с аутоиммунным заболеванием, в анамнезе при стабильной дозе заместительного гормона щитовидной железы или контролируемый сахарный диабет 1 типа при стабильном режиме инсулина могут быть приемлемыми на основании консультации со спонсором. Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

• Сыпь должна занимать < 10% поверхности тела;
• Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности;

• Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение предшествующих 12 месяцев.

  10. Неинфекционный пневмонит в анамнезе, требующий назначения стероидов, или пациенты с пневмонитом ≥ 2 степени.

  11. История активного первичного иммунодефицита. 12. История аллогенной трансплантации костного мозга или предшествующей трансплантации паренхиматозных органов.

  13. Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и анти-ФНО-α) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или в ожидании потребность в системных иммунодепрессантах во время исследуемого лечения, за следующими исключениями:

  • Пациенты, получившие системные иммунодепрессанты в низких дозах или однократно импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, кортикостероиды в течение 48 часов при аллергии на контраст), имеют право на участие в исследовании.

  • Пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или астме, или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности, подходили для участия в исследовании.

    16. Введение живой аттенуированной вакцины в течение четырех недель или в течение не менее 5 периодов полураспада соответствующего препарата/ИЛП (в зависимости от того, что дольше) до начала регистрации или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина будет требуется во время исследования или в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба.

    17. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как заболевание сердца (класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или выше), инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения, нестабильная аритмия, нестабильная стенокардия и/или сопутствующие и клинически значимые отклонения. на электрокардиограмме (ЭКГ) при скрининге, включая QTcF > 450 мс у мужчин или > 460 мс у женщин.

    18. Клинически значимый клапанный порок. 19. Не может или не хочет проглотить полную суточную дозу капсул деразантиниба.

    20. Клинически нестабильные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) (чтобы иметь право на участие, субъекты должны иметь стабильное заболевание > 3 месяцев, подтвержденное магнитно-резонансной томографией (МРТ) или компьютерной томографией (КТ), и/или иметь метастазы в ЦНС, хорошо контролируемые низкие дозы стероидов, противоэпилептических средств или других средств, облегчающих симптомы).

    21. Текущие данные о клинически значимом заболевании роговицы или сетчатки, включая, помимо прочего, буллезную/полостную кератопатию, кератоконъюнктивит (за исключением сухого кератоконъюнктивита), эрозию роговицы (за исключением случаев, связанных с травмой), воспаление/изъязвление, подтвержденное офтальмологическим обследованием.

    22. Серьезные желудочно-кишечные расстройства, которые, по мнению исследователя, могут нарушать всасывание, метаболизм или выведение деразантиниба и/или атезолизумаба (например, болезнь Крона, язвенный колит, обширная резекция желудка).

    23. Активный туберкулез. 24. Коинфекция гепатитом В и гепатитом С. Пациенты с отрицательным результатом на РНК ВГС будут считаться не инфицированными ВГС.

    25. Тяжелые бактериальные, грибковые, вирусные и/или паразитарные инфекции при приеме терапевтических пероральных или внутривенных препаратов во время введения первой дозы исследуемого препарата.

    26. Лечение сильными индукторами CYP3A4 в течение 14 дней до начала исследуемого лечения, включая рифампицин (и его аналоги) или зверобой продырявленный.

    27. Пациент, заключенный в тюрьму или принудительно помещенный в лечебное учреждение по решению суда или властями § 40 Abs. 1 изн. 3 изн. 4 АМГ.

    28. Пациенты, которые не могут дать согласие, потому что они не понимают характера, значения и последствий клинического исследования и, следовательно, не могут принять рациональное/обоснованное решение после получения информации об исследовании [§ 40 Abs. 1 изн. 3 изн. 3а АМГ].