Tratamiento de atezolizumab y derazantinib en pacientes con iCCA avanzado con fusiones/reordenamientos de FGFR2

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios para ser elegibles para el estudio:

1. Consentimiento completamente informado por escrito y autorización requerida localmente (Directiva de privacidad de datos de la Unión Europea [UE] en la UE) obtenida del paciente antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
2. Pacientes*, edad ≥ 18 años al momento de firmar el Consentimiento Informado.

3. Diagnóstico histológicamente documentado de iCCA no resecable con fusión/reordenamiento de FGFR2 confirmado positivamente a través de NGS-Analysis.

   Nota: Solo se aplican las pruebas NGS con la marca CE-IVD que cubren fusiones y reordenamientos de FGFR2.

4. Estado funcional (PS) ≤ 2 (escala ECOG).

5. Como máximo una línea previa de terapia sistémica contra el cáncer (quimioterapia, terapia hormonal, terapia dirigida, terapia experimental) para la cual el tratamiento se interrumpió al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, o cinco vidas medias de los respectivos anti- terapia contra el cáncer, cualquiera que sea el período más largo.

   Nota: para mAB en terapia previa, no se aplica la restricción a cinco vidas medias.

6. Sin tratamiento previo con ningún FGFR o inhibidor del punto de control inmunitario (incluidos, entre otros, anticuerpos terapéuticos antiCTLA-4, antiPD-1 y antiPD-L1).
7. Peso corporal > 30 kg E IMC ≥ 15.
8. Al menos un sitio medible de la enfermedad según lo definido por los criterios RECIST 1.1.

9. Función adecuada de la médula ósea y los riñones, incluidos los siguientes:

   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (transfusión previa permitida);
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.500 por µL (1.5×109/L);
   • Recuento de plaquetas ≥ 75 000 por µL (75 × 109/L);
   • Relación normalizada internacional (INR) entre 0,8 × ULN y 1,0 × ULN O ≤ 3 × ULN para sujetos que reciben terapia anticoagulante
   • Creatinina ≤ 1,5 × ULN O CLCR ≥ 50 ml/min (según lo calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault);
   • fosfato sérico ≤ LSN;
   • calcio sérico corregido ≥ 1,75 mmol/L (≥ 7,0 mg/dL) Y ≤ 3,1 mmol/L (≤ 12,5 mg/dL);
   • sodio sérico ≥ LLN.

10. Función hepática adecuada (con colocación de stent para cualquier obstrucción, si es necesario) que incluye lo siguiente:

    o Bilirrubina total ≤ 2 × LSN;

    • AST o ALT ≤ 3 × ULN (o ≤ 5 × ULN para sujetos con metástasis hepáticas);
    • tiempo de protrombina ≥ 60%;
    • Albúmina ≥ 2,8 g/dL.

11. Para pacientes con el virus de la hepatitis B (VHB) activo:

    • ADN del VHB ≤ 500 UI/mL obtenido dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, Y
    • Tratamiento anti-VHB (según el estándar de atención local; p. ej., entecavir) antes del ingreso al estudio y voluntad de continuar el tratamiento durante la duración del estudio.

12. Para pacientes con el virus de la hepatitis C (VHC) activo:

    • Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles, también si la prueba de reacción en cadena de la polimerasa es positiva para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC.
    • Sin embargo, la terapia antiviral contra el VHC solo se permite antes del ensayo, pero no durante el mismo.
13. Prueba de VIH negativa.
14. Prueba de embarazo negativa dentro de las 72 h anteriores a la dosificación.
15. Las mujeres en edad fértil deben aceptar permanecer abstinentes (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos que resulten en una tasa de falla de < 1% por año durante el período de tratamiento y por al menos 5 meses o por un período de al menos 5 y medio -vidas del fármaco/IMP respectivo (el que sea más largo) después del último tratamiento del estudio. Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (no ha tenido ≥ 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que no sea la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y /o útero). Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de < 1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, los implantes hormonales, el uso adecuado y establecido de anticonceptivos hormonales combinados orales o inyectados y ciertos dispositivos intrauterinos. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
16. Con parejas femeninas en edad fértil, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón más un método anticonceptivo adicional que, en conjunto, dan como resultado una tasa de fracaso del 1% por año desde la detección hasta 5 meses después de la última dosis de terapia combinada o por un período de al menos al menos 5 semividas del fármaco/IMP respectivo después de la última dosis de la terapia combinada (lo que sea más largo). Los hombres deben abstenerse de donar semen durante este mismo período. Los hombres con una pareja embarazada deben aceptar permanecer abstinentes o usar un condón durante la duración del embarazo para evitar exponer el embrión.
17. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluidas las visitas al hospital para recibir tratamiento y las visitas y exámenes de seguimiento programados.
18. Debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas. *No hay datos que indiquen una distribución especial por género. Por lo tanto, los pacientes se inscribirán en el estudio independientemente del género.

Criterio de exclusión:

Los pacientes que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos del estudio:

1. Colangiocarcinoma mixto y CHC.

2. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio observacional (no intervencionista) o un estudio sin intervención médica (específicamente el registro PLATON [ClinicalTrials.gov identificador: NCT04484636] está permitido).

   Nota: Después del seguimiento de seguridad (28 días posteriores a la interrupción del tratamiento), se permite la participación en otro estudio clínico.

3. Cirugía mayor (según lo definido por el investigador) dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción en el estudio; los pacientes deben haberse recuperado de los efectos de cualquier cirugía mayor.

   Nota: Cirugía local no mayor con intención paliativa (p. cirugía de lesiones aisladas, drenaje biliar percutáneo o colocación de stent biliar) es aceptable.

4. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales graves activas, no controladas asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/social situaciones que limitarían el cumplimiento del requisito del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometerían la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.

5. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

   • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 3 años antes de la primera dosis de IMP y de bajo riesgo potencial de recurrencia;
   • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad;
   • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.
6. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo eficaz desde la detección hasta 5 meses después de la última dosis de la terapia combinada o durante un período de al menos 5 semividas de la respectiva fármaco/IMP después de la última dosis de la terapia combinada (la que sea más larga).
7. Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los IMP o cualquiera de los componentes del producto.
8. Cualquier condición médica coexistente que, a juicio del investigador, aumente sustancialmente el riesgo asociado con la participación del paciente en el estudio.
9. Enfermedad autoinmune activa o con antecedentes que incluye, entre otras, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis.

Nota: Los antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad con una dosis estable de hormona de reemplazo tiroidea o diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen de insulina estable pueden ser elegibles según la consulta con el patrocinador. Los pacientes con eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica están excluidos) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

• La erupción debe cubrir < 10 % de la superficie corporal;
• La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia;

• Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores.

  10. Antecedentes de neumonitis no infecciosa que requiera esteroides o pacientes con neumonitis de grado ≥ 2.

  11. Historia de inmunodeficiencia primaria activa. 12. Antecedentes de trasplante alogénico de médula ósea o trasplante previo de órganos sólidos.

  13. Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, 14. 15. corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF-α) dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio o anticipación de necesidad de medicación inmunosupresora sistémica durante el tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:

  • Los pacientes que recibieron medicamentos inmunosupresores sistémicos de dosis baja aguda o una dosis única de pulso de medicamentos inmunosupresores sistémicos (p. ej., 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio.

  • Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.

    16. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las cuatro semanas o durante un período de al menos 5 semividas del fármaco/PMI respectivo (lo que sea más largo) antes del inicio de la inscripción, o anticipación de que dicha vacuna viva atenuada será requerida durante el estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab.

    17. Enfermedad cardiovascular significativa, como enfermedad cardíaca (clase II o superior de la New York Heart Association), infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, arritmias inestables, angina inestable y/o anomalías concurrentes y clínicamente significativas en el electrocardiograma (ECG) en la selección, incluido QTcF > 450 ms para hombres o > 460 ms para mujeres.

    18. Defecto valvular clínicamente significativo. 19 No puede o no quiere tragar la dosis diaria completa de cápsulas de derazantinib.

    20. Metástasis del sistema nervioso central (SNC) clínicamente inestables (para ser elegibles, los sujetos deben tener una enfermedad estable > 3 meses, confirmada por resonancia magnética nuclear (RMN) o tomografía computarizada (TC), y/o tener metástasis del SNC bien controladas por esteroides en dosis bajas, antiepilépticos u otros medicamentos para aliviar los síntomas).

    21. Evidencia actual de trastorno corneal o retiniano clínicamente significativo, que incluye, entre otros, queratopatía ampollosa/en banda, queratoconjuntivitis (excepto queratoconjuntivitis seca), abrasión corneal (excepto si está relacionada con un traumatismo), inflamación/ulceración, confirmada por examen oftalmológico.

    22. Trastorno(s) gastrointestinal(es) significativo(s) que, en opinión del investigador, podrían interferir con la absorción, el metabolismo o la excreción de derazantinib y/o atezolizumab (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, resección gástrica extensa).

    23. Tuberculosis activa. 24 Coinfección con hepatitis B y hepatitis C. Los pacientes con ARN del VHC negativo se considerarán no infectados por el VHC.

    25. Infecciones bacterianas, fúngicas, víricas y/o parasitarias graves con medicación terapéutica oral o intravenosa en el momento de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.

    26. Tratamiento con inductores potentes de CYP3A4 en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, incluida la rifampicina (y sus análogos) o la hierba de San Juan.

    27. Paciente que ha sido encarcelado o institucionalizado involuntariamente por orden judicial o por las autoridades § 40 Abs. 1 S. 3 No. 4 AMG.

    28. Pacientes que no pueden dar su consentimiento porque no entienden la naturaleza, el significado y las implicaciones del ensayo clínico y, por lo tanto, no pueden tomar una decisión racional/informada después de recibir la información del estudio [§ 40 Abs. 1 S. 3 No. 3a AMG].