Behandeling van atezolizumab en derazantinib bij patiënten met gevorderde iCCA met FGFR2-fusies/herschikkingen

Inclusiecriteria:

Patiënten moeten aan alle volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor het onderzoek:

1. Volledig geïnformeerde schriftelijke toestemming en lokaal vereiste autorisatie (Europese Unie [EU] richtlijn gegevensprivacy in de EU) verkregen van de patiënt voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties.
2. Patiënten*, leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming.

3. Histologisch gedocumenteerde diagnose van niet-resectabele iCCA met positief bevestigde FGFR2-fusie/herschikking via NGS-analyse.

   Opmerking: Alleen CE-IVD-gemarkeerde NGS-tests zijn van toepassing die betrekking hebben op FGFR2-fusies en herschikkingen.

4. Prestatiestatus (PS) ≤ 2 (ECOG-schaal).

5. Bij maximaal één eerdere lijn van systemische antikankertherapie (chemotherapie, hormonale therapie, gerichte therapie, experimentele therapie) waarvoor de behandeling ten minste 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling werd stopgezet, of vijf halfwaardetijden van de respectievelijke antikankertherapie kankertherapie, afhankelijk van welke de langste periode is.

   Opmerking: voor mAB's in eerdere therapie is de beperking tot vijf halfwaardetijden niet van toepassing.

6. Geen eerdere behandeling met enige FGFR of immuuncontrolepuntremmer (inclusief maar niet beperkt tot antiCTLA-4, antiPD-1 en antiPD-L1 therapeutische antilichamen).
7. Lichaamsgewicht > 30 kg EN BMI ≥ 15.
8. Ten minste één meetbare ziekteplaats zoals gedefinieerd door de RECIST 1.1-criteria.

9. Adequate beenmerg- en nierfunctie, waaronder de volgende:

   • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl (eerdere transfusie toegestaan);
   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500 per µL (1,5×109/L);
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 75.000 per µL (75 × 109/L);
   • Internationale genormaliseerde ratio (INR) tussen 0,8 × ULN tot 1,0 × ULN OF ≤ 3 × ULN voor proefpersonen die anticoagulantia krijgen
   • Creatinine ≤ 1,5 × ULN OF CLCR ≥ 50 ml/min (zoals berekend met de Cockcroft-Gault-formule);
   • serumfosfaat ≤ ULN;
   • gecorrigeerd serumcalcium ≥ 1,75 mmol/L (≥ 7,0 mg/dL) EN ≤ 3,1 mmol/L (≤ 12,5 mg/dL);
   • serumnatrium ≥ LLN.

10. Adequate leverfunctie (met stenting voor elke obstructie, indien nodig), inclusief het volgende:

    o Totaal bilirubine ≤ 2 × ULN;

    • ASAT of ALAT ≤ 3 × ULN (of ≤ 5 × ULN voor proefpersonen met levermetastasen);
    • Protrombinetijd ≥ 60%;
    • Albumine ≥ 2,8 g/dL.

11. Voor patiënten met actief hepatitis B-virus (HBV):

    • HBV DNA ≤ 500 IE/ml verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, EN
    • Anti-HBV-behandeling (volgens lokale zorgstandaard; bijv. entecavir) voorafgaand aan deelname aan de studie en bereidheid om de behandeling voort te zetten gedurende de duur van de studie.

12. Voor patiënten met actief hepatitis C-virus (HCV):

    • Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen in aanmerking, ook als de polymerasekettingreactietest positief is voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA).
    • Antivirale therapie tegen HCV is echter alleen voorafgaand aan de proef toegestaan, maar niet tijdens de proef.
13. Negatieve hiv-test.
14. Negatieve zwangerschapstest binnen 72 uur voorafgaand aan dosering.
15. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen om onthouding te blijven (zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemethoden te gebruiken die resulteren in een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 5 maanden of gedurende een periode van ten minste 5 half -levensduur van het respectievelijke geneesmiddel/IMP (welke van de twee het langst is) na de laatste onderzoeksbehandeling. Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als zij postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (niet ≥ 12 ononderbroken maanden amenorroe heeft gehad zonder andere oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken en /of baarmoeder). Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinding van de eileiders, mannelijke sterilisatie, hormonale implantaten, correct gebruik van gecombineerde orale of geïnjecteerde hormonale anticonceptiva en bepaalde intra-uteriene apparaten. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
16. Bij vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten mannen abstinent blijven of een condoom gebruiken plus een aanvullende anticonceptiemethode die samen resulteren in een faalpercentage van 1% per jaar vanaf screening tot 5 maanden na de laatste dosis combinatietherapie of gedurende een periode van ten ten minste 5 halfwaardetijden van het respectievelijke geneesmiddel/IMP na de laatste dosis van de combinatietherapie (welke van de twee het langst is). Mannen mogen in diezelfde periode geen sperma doneren. Mannen met een zwangere partner moeten ermee instemmen om onthouding te blijven of een condoom te gebruiken voor de duur van de zwangerschap om te voorkomen dat het embryo wordt blootgelegd.
17. De patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief ziekenhuisbezoeken voor behandeling en geplande vervolgbezoeken en onderzoeken.
18. Moet een levensverwachting hebben van minimaal 12 weken. *Er zijn geen gegevens die wijzen op een speciale geslachtsverdeling. Daarom zullen patiënten onafhankelijk van het geslacht in de studie worden opgenomen.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek:

1. Gemengd cholangiocarcinoom en HCC.

2. Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) studie is of een studie zonder medische tussenkomst (met name het PLATON-register [ClinicalTrials.gov identifier: NCT04484636] is toegestaan).

   Opmerking: Na de Safety Follow-up (28 dagen na stopzetting van de behandeling) is deelname aan een ander klinisch onderzoek toegestaan.

3. Grote operatie (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving in het onderzoek; patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie.

   Let op: Lokale niet-grote chirurgie voor palliatieve intentie (bijv. chirurgie van geïsoleerde laesies, percutane galdrainage of galstenting) is aanvaardbaar.

4. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige actieve, ongecontroleerde gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de onderzoeksvereiste zouden beperken, het risico op het optreden van AE's substantieel zouden verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zouden brengen.

5. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve:

   • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥ 3 jaar vóór de eerste dosis IMP en met een laag potentieel risico op herhaling;
   • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte;
   • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte.
6. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en die geen effectieve anticonceptie willen toepassen vanaf de screening tot 5 maanden na de laatste dosis combinatietherapie of gedurende een periode van ten minste 5 halfwaardetijden van de respectieve geneesmiddel/IMP na de laatste dosis combinatietherapie (welke van de twee het langst is).
7. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de IMP's of een van de bestanddelen van het product.
8. Elke gelijktijdig bestaande medische aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker het risico dat verbonden is aan de deelname van de patiënt aan het onderzoek substantieel zal verhogen.
9. Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipiden-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Guillain-Barré-syndroom, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis.

Opmerking: Voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie op een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon, of gecontroleerde diabetes mellitus type 1 op een stabiel insulineregime kan in aanmerking komen op basis van overleg met de sponsor. Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

• Uitslag moet < 10% van het lichaamsoppervlak bedekken;
• De ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie;

• Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de afgelopen 12 maanden.

  10. Voorgeschiedenis van niet-infectieuze pneumonitis waarvoor steroïden nodig zijn, of patiënten met graad ≥ 2 pneumonitis.

  11. Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie. 12. Geschiedenis van allogene beenmergtransplantatie of eerdere orgaantransplantatie.

  13. Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en anti-TNF-α-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, of anticipatie op behoefte aan systemische immunosuppressieve medicatie tijdens studiebehandeling, met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten die acute, laaggedoseerde systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulsdosis systemische immunosuppressieve medicatie kregen (bijv. 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie) komen in aanmerking voor de studie.

  • Patiënten die mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison), corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte (COPD) of astma, of laaggedoseerde corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie kregen, komen in aanmerking voor de studie.

    16. Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen vier weken of gedurende een periode van ten minste 5 halfwaardetijden van het respectievelijke geneesmiddel/IMP (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van inschrijving, of anticipatie dat een dergelijk levend verzwakt vaccin zal worden vereist tijdens het onderzoek of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab.

    17. Significante hart- en vaatziekten, zoals hartaandoeningen (New York Heart Association klasse II of hoger), myocardinfarct of cerebrovasculair accident binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, onstabiele aritmieën, onstabiele angina pectoris en/of gelijktijdige en klinisch significante afwijkingen op elektrocardiogram (ECG) bij screening, inclusief QTcF > 450 ms voor mannen of > 460 ms voor vrouwen.

    18. Klinisch significant klepdefect. 19. Niet in staat of niet bereid om de volledige dagelijkse dosis derazantinib-capsules door te slikken.

    20. Klinisch instabiele metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) (om in aanmerking te komen, moeten proefpersonen een stabiele ziekte hebben > 3 maanden, bevestigd door magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) of computertomografie (CT) scan, en/of CZS-metastasen hebben die goed onder controle zijn lage dosis steroïden, anti-epileptica of andere symptoomverlichtende medicijnen).

    21. Huidig ​​bewijs van een klinisch significante aandoening van het hoornvlies of het netvlies, inclusief maar niet beperkt tot bulleuze/bandkeratopathie, keratoconjunctivitis (behalve keratoconjunctivits sicca), hoornvliesafschilfering (behalve indien gerelateerd aan trauma), ontsteking/ulceratie, bevestigd door oogheelkundig onderzoek.

    22. Significante gastro-intestinale aandoening(en) die, naar de mening van de onderzoeker, de absorptie, het metabolisme of de uitscheiding van derazantinib en/of atezolizumab kunnen verstoren (bijv. de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, uitgebreide maagresectie).

    23. Actieve tuberculose. 24. Gelijktijdige infectie met hepatitis B en hepatitis C. Patiënten die negatief zijn voor HCV-RNA worden beschouwd als niet-geïnfecteerd voor HCV.

    25. Ernstige bacteriële, schimmel-, virale en/of parasitaire infecties bij therapeutische orale of intraveneuze medicatie op het moment van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

    26. Behandeling met sterke CYP3A4-inductoren binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, waaronder rifampicine (en zijn analogen) of sint-janskruid.

    27. Patiënt die op bevel van de rechtbank of door de autoriteiten is opgesloten of onvrijwillig is opgenomen § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.

    28. Patiënten die geen toestemming kunnen geven omdat ze de aard, betekenis en implicaties van de klinische proef niet begrijpen en daarom geen rationele/geïnformeerde beslissing kunnen nemen na ontvangst van de onderzoeksinformatie [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG].