T-säätelysolujen väheneminen E7777:llä yhdistettynä pembrolitsumabiin uusiutuvissa tai metastaattisissa kiinteissä kasvaimissa

Sisällyttämiskriteerit:

• Kyky noudattaa tutkimuspöytäkirjaa tutkijan harkinnan mukaan
• Histologisesti tai sytologisesti vahvistetut kiinteät kasvaimet (ihomelanooma, ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, munuaissolusyöpä, kohdun limakalvosyöpä, munasarjasyöpä, MSI-H-kiinteät kasvaimet (puutteellinen yhteensopimattomuuden korjausjärjestelmä tai muut kiinteät kasvaimet), jotka ovat edenneet standardiin tai kestäneet sitä sairautensa hoitomuodoista

• Vaiheen I annoksen korotusvaihe

  • Pitkälle edenneet metastaattiset tai toistuvat kiinteät kasvaimet (joissa pembrolitsumabi on hyväksytty ja/tai ne ovat osoittautuneet tehokkaaksi), jotka ovat edenneet sairautensa tavanomaisilla hoitomuodoilla tai kestäneet niitä
  • Aiempi anti-PD1- tai PDL1-hoito on sallittu
  • Aiempi anti-CTLA4-hoito on sallittu, jos anti-CTLA4-vapaa tauko on 6 kuukautta tai enemmän
  • Vähintään yksi aikaisempi hoitolinja annoksen korotusvaiheessa

• Vaiheen Ib annoksen laajennuskohortit

  • Platinaresistentti uusiutuva munasarjasyöpä (uusi 6 kuukauden sisällä tai vähemmän aikaisemmasta platinahoidosta) tai PD1/PDL1:n jälkeiset MSI-H-syövät (epäsopivuuden korjaamiseen puuttuvat kasvaimet). Munasarjasyöpään kuuluvien potilaiden on täytynyt saada kemoterapiaa ja bevasitsumabia, ellei bevasitsumabi ole vasta-aiheinen tai sitä pidetään riskialttiina hoitavaa lääkäriä kohden.
  • Ennen 1-5 hoitolinjaa annoksen laajentamiseksi
  • Aiempi anti-PD1/PDL1-hoito on sallittu MSI-H-kohortissa, mutta ei munasarjakohortissa
  • Aiempi anti-CTLA4-hoito ei ole sallittua.
  • Primaariset platinahoitoon reagoimattomat syövät jätetään pois annoksen laajennuksesta (etenevät primaarisen platinahoidon aikana tai 3 kuukauden sisällä siitä)

• Mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n mukaan

  o Aiemmin säteilytettyjä vaurioita voidaan pitää mitattavana sairautena vain, jos etenevä sairaus on yksiselitteisesti dokumentoitu kyseisessä paikassa säteilyn jälkeen.

• Edustavan kasvainnäytteen saatavuus tutkivaa biomarkkeritutkimusta varten
• ECOG-suorituskykytila ​​0-1
• Elinajanodote ≥ 6 kuukautta

• Riittävä hematologinen ja pääteelinten toiminta, joka määritellään seuraavilla laboratoriotesteillä, jotka on saatu 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista:

  • ANC ≥ 1,5 × 109/l (1500/l) ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea
  • Verihiutaleiden määrä ≥ 100 × 109/l (100 000/l) ilman verensiirtoa
  • Hemoglobiini ≥ 90 g/l (9 g/dl) o Potilaille voidaan antaa verensiirto tämän kriteerin täyttämiseksi.

  • AST, ALT ja alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 2,5 × normaalin yläraja (ULN), seuraavin poikkeuksin:

    • Potilaat, joilla on dokumentoituja maksametastaaseja: AST ja ALT ≤ 5 × ULN
    • Potilaat, joilla on dokumentoituja maksa- tai luumetastaaseja: ALP ≤ 5 × ULN

  • Seerumin bilirubiini ≤1,5 ​​× ULN seuraavalla poikkeuksella:

    o Potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin tauti: seerumin bilirubiini ≤3 × ULN

  • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN}
  • Seerumin albumiini ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)
  • Potilaat, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulanttia: INR tai aPTT × 1,5 × ULN o Potilaat, jotka saavat terapeuttista antikoagulanttihoitoa: vakaa antikoagulanttihoito
• Potilaat, joilla on positiivinen HIV-sairaus, ovat kelvollisia, jos he ovat stabiileja antiretroviraalisessa hoidossa, heidän CD4-määränsä on ≥ 200/μl ja heillä on havaitsematon viruskuorma
• Ei tunnettua hepatiittitartuntaa

• Hedelmällisessä iässä olevat naiset: suostumus pysymään pidättäytymisestä (välttäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttämään ehkäisymenetelmiä ja suostumaan olemaan luovuttamasta munasoluja, kuten alla on määritelty:

  • Naisten on pysyttävä raittiutta tai käytettävä ehkäisymenetelmiä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa hoidon aikana ja 5 kuukauden ajan viimeisen pembrolitsumabi- ja E7777-annoksen jälkeen. Naisten on pidättäydyttävä luovuttamasta munasoluja tänä aikana.
  • Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, jos hän on kuukautisten jälkeinen, hän ei ole saavuttanut postmenopausaalista tilaa (≥ 12 kuukautta yhtäjaksoista kuukautisia ilman muuta tunnistettua syytä kuin vaihdevuodet) eikä hänelle ole tehty kirurgista sterilointia (munasarjojen ja/tai kohtun poisto) ). Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa, ovat molemminpuolinen munanjohtimien sidonta, miesten sterilointi, hormonaaliset ehkäisyvälineet, jotka estävät ovulaatiota, hormoneja vapauttavat kohdunsisäiset laitteet ja kupariset kohdunsisäiset laitteet.
  • Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole riittäviä ehkäisymenetelmiä.

• Miehet: suostumus pysymään pidättyväisenä ( pidättäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttämään kondomia ja suostumus pidättäytymään siittiöiden luovuttamisesta, kuten alla on määritelty:

  • Hedelmällisessä iässä olevan naiskumppanin tai raskaana olevan naiskumppanin kanssa miesten on pysyttävä raittiudessa tai käytettävä kondomia hoidon aikana ja 5 kuukauden ajan viimeisen pembrolitsumabi + E7777 -annoksen jälkeen, jotta alkio ei paljastuisi. Miesten on pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä tänä aikana.
  • Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus ei ole riittäviä menetelmiä lääkealtistuksen estämiseen

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois tutkimuksesta:

  • Leptomeningeaalisen sairauden historia. Potilaat, joilla on aivoetäpesäkkeitä, ovat sallittuja, jos heidän aivometastaasinsa on hoidettu riittävästi leikkauksella tai säteilyllä tai molemmilla, ovat olleet vakaat vähintään 6 kuukautta eivätkä saa steroideja.

  • Hallitsematon kasvaimeen liittyvä kipu

    • Oireiset leesiot (esim. luumetastaasit tai etäpesäkkeet, jotka aiheuttavat hermovaurioita), jotka ovat soveltuvia palliatiiviseen sädehoitoon, tulee hoitaa ennen osallistumista. Potilaiden tulee toipua säteilyn vaikutuksista. Toipumisaikaa ei vaadita.
    • Oireettomia metastaattisia vaurioita, jotka todennäköisesti aiheuttaisivat toiminnallisia puutteita tai hallitsematonta kipua lisäkasvun myötä (esim. epiduraaliset etäpesäkkeet, jotka eivät tällä hetkellä liity selkäytimen puristumiseen), tulee harkita tarvittaessa paikallishoitoa ennen tutkimukseen osallistumista.

  • Hallitsematon keuhkopussin effuusio, sydänpussin effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvia tyhjennystoimenpiteitä (kerran kuukaudessa tai useammin)

    o Potilaat, joilla on kestokatetri (esim. PleurX™), ovat sallittuja.

  • Hallitsematon tai oireenmukainen hyperkalsemia (ionisoitu kalsium > 1,5 mmol/l, kalsium > 12 mg/dl tai korjattu seerumin kalsium > ULN)

  • Aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus tai immuunipuutos, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä tai multippeliskleroosi saadaksesi kattavamman luettelon autoimmuunisairauksista ja immuunipuutoista), seuraavin poikkeuksin:

    • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on ollut autoimmuuniin liittyvä kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat kilpirauhasenkorvaushormonia.
    • Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes ja jotka saavat insuliinihoitoa, voivat osallistua tutkimukseen.

    • Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasista kärsivät potilaat suljetaan pois), ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

      • Ihottuma tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta
      • Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain vähätehoisia paikallisia kortikosteroideja
      • Psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, suun kautta otettavia kalsineuriinin estäjiä tai voimakkaita tai oraalisia kortikosteroideja vaativia akuutteja pahenemisvaiheita ei ole esiintynyt viimeisten 12 kuukauden aikana

  • Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoituva keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus tai idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän tietokonetomografiassa (CT)

    o Säteilykeuhkotulehdukset säteilykentällä (fibroosi) ovat sallittuja.

  • Aktiivinen tuberkuloosi
  • Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (kuten New York Heart Associationin luokka II tai suurempi sydänsairaus, sydäninfarkti tai aivoverenkiertohäiriö) 3 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, epästabiili rytmihäiriö tai epästabiili angina pectoris
  • Suuri kirurginen toimenpide, muu kuin diagnoosi, 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarpeen ennakointi tutkimuksen aikana
  • Samanaikainen toinen primaarinen pahanlaatuinen kasvain, joka ei ole primaarinen syöpä 3 vuoden aikana ennen seulontaa, lukuun ottamatta pahanlaatuisia kasvaimia, joiden etäpesäkkeiden tai kuoleman riski on merkityksetön (esim. 5 vuoden OS-prosentti > 90 %), kuten asianmukaisesti hoidettu syöpä kohdunkaulan situ, ei-melanooma-ihosyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, duktaalinen karsinooma in situ tai I vaiheen kohdun syöpä
  • Vaikea infektio 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektion, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi

  • Hoito terapeuttisilla oraalisilla tai suonensisäisillä antibiooteilla 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista

    o Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatietulehduksen tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi), ovat kelvollisia tutkimukseen.

  • Aiempi allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto
  • Mikä tahansa muu sairaus, aineenvaihduntahäiriö, fyysisen tutkimuksen löydös tai kliinisen laboratorion löydös, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käyttämiselle, voi vaikuttaa tulosten tulkintaan tai saattaa potilaan suuren riskin saada hoidon komplikaatioita.
  • Hoito elävällä, heikennetyllä rokotteella 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai tällaisen rokotteen tarve ennakoitu pembrolitsumabihoidon aikana tai 5 kuukauden sisällä viimeisen pembrolitsumabiannoksen jälkeen
  • Hänellä on tiedossa ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio tai HIV-testi (+) seulontatestissä. HIV-testausta ei vaadita, ellei paikallinen terveysviranomainen niin määrää. Potilaat, joilla on HIV-infektio, ovat sallittuja seuraavia poikkeuksia lukuun ottamatta: HIV-infektoituneet potilaat, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa viruskuormalla 6 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta, ovat oikeutettuja tähän tutkimukseen.
  • Hänellä on tiedossa B-hepatiitti (määritelty hepatiitti B -pinta-antigeeniksi [HBsAg] reaktiiviseksi) tai tiedetään aktiivinen hepatiitti C -virus (määritelty HCV RNA:ksi [laadullinen] havaitaan) lukuun ottamatta seuraavaa tilannetta: Potilaat, joilla on tiedossa B-hepatiitti ( määritelty hepatiitti B -pinta-antigeeniksi [HBsAg] reaktiiviseksi) tai tunnettu aktiivinen hepatiitti C-virus (määritelty HCV RNA:ksi [laadullinen] havaitaan) saa sisällyttää, jos: osallistuja saa vakaata antiviraalista hoitoannosta, HBV-viruskuorma alle kvantifioinnin raja. HCV-viruskuorma alle määritysrajan.
  • Hoito tutkimushoidolla 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista

  • Aiempi hoito CD137-agonisteilla tai immuunitarkistuspisteen salpaushoidoilla, mukaan lukien terapeuttiset anti-CTLA-4-, anti-PD-1- ja anti-PD-L1-vasta-aineet, paitsi mitä sisällyttämiskriteereissä on määritelty.

    o Aiempi anti-PD1- tai anti-CTLA4-hoito on sallittu annoskorotuskohortissa ja aikaisemmat PD1/PDL1-estäjät ovat sallittuja MSI-H-laajennuskohortissa.

  • Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interferoni ja interleukiini 2 [IL-2]) 4 viikon tai 5 lääkkeen puoliintumisajan kuluessa (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen tutkimushoidon aloittamista

  • Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kortikosteroidit, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja anti-TNF-α-aineet) 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai systeemisen immunosuppressiivisen lääkityksen tarpeen ennakointi aikana tutkimushoito seuraavin poikkeuksin:

    • Potilaat, jotka ovat saaneet akuuttia, pieniannoksista systeemistä immunosuppressanttia tai kerta-annosta systeemistä immunosuppressanttia (esim. 48 tuntia kortikosteroidia varjoaineallergiaan), ovat kelvollisia tutkimukseen päätutkijan vahvistuksen jälkeen.
    • Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, jotka ovat saaneet mineralokortikoideja (esim. fludrokortisonia), kortikosteroideja krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen (COPD) tai astmaan tai pieniannoksisia kortikosteroideja ortostaattisen hypotension tai lisämunuaisten vajaatoiminnan hoitoon.
  • Aiemmat vakavat allergiset anafylaktiset reaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille
  • Tunnettu yliherkkyys kiinanhamsterin munasarjasoluille tai jollekin pembrolitsumabivalmisteen aineosalle
  • Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin E7777-valmisteen aineosalle
  • Raskaus tai imetys tai aikomus tulla raskaaksi tutkimushoidon aikana tai 6 kuukauden sisällä pembrolitsumabin ja E7777:n osalta viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen o Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustestitulos 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.