T-regulatorische Zelldepletion mit E7777 in Kombination mit Pembrolizumab bei rezidivierenden oder metastasierten soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Fähigkeit zur Einhaltung des Studienprotokolls nach Einschätzung des Prüfarztes
• Histologisch oder zytologisch bestätigte solide Tumoren (kutanes Melanom, nichtkleinzelliger Lungenkrebs, Nierenzellkarzinom, Endometriumkrebs, Eierstockkrebs, MSI-H-solide Tumoren (defizientes Mismatch-Repair-System oder andere solide Tumoren), die gemäß den Standards fortgeschritten oder refraktär sind von Pflegetherapien für ihre Krankheit

• Phase I der Dosissteigerungsphase

  • Fortgeschrittene metastasierende oder rezidivierende solide Tumoren (bei denen Pembrolizumab zugelassen ist und/oder Wirksamkeit gezeigt hat), die unter Standardtherapien für ihre Krankheit fortgeschritten sind oder auf diese nicht ansprechen
  • Eine vorherige Anti-PD1- oder PDL1-Therapie ist zulässig
  • Eine vorherige Anti-CTLA4-Therapie ist zulässig, wenn ein Anti-CTLA4-freies Intervall von 6 Monaten oder mehr bestand
  • Mindestens eine vorherige Therapielinie in der Dosissteigerungsphase

• Kohorten zur Dosiserweiterung der Phase Ib

  • Platinresistenter rezidivierender Eierstockkrebs (der innerhalb von 6 Monaten oder weniger nach der vorherigen Platintherapie erneut auftrat) oder Post-PD1/PDL1-MSI-H-Krebs (Tumoren mit Fehlpaarungsreparaturmangel). Patientinnen in der Eierstockkrebs-Kohorte müssen eine Chemotherapie plus Bevacizumab erhalten haben, es sei denn, Bevacizumab ist laut behandelndem Arzt kontraindiziert oder wird als riskant angesehen.
  • Vorherige 1–5 Therapielinien zur Dosiserweiterung
  • Eine vorherige Anti-PD1/PDL1-Therapie ist in der MSI-H-Kohorte zulässig, nicht jedoch in der Ovarialkohorte
  • Eine vorherige Anti-CTLA4-Therapie ist nicht zulässig.
  • Primäre platinrefraktäre Krebserkrankungen werden bei der Dosiserweiterung ausgeschlossen (fortschreitend während oder innerhalb von 3 Monaten nach der primären Platintherapie).

• Messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1

  o Zuvor bestrahlte Läsionen können nur dann als messbare Erkrankung betrachtet werden, wenn an dieser Stelle seit der Bestrahlung eindeutig eine fortschreitende Erkrankung dokumentiert wurde.

• Verfügbarkeit einer repräsentativen Tumorprobe für die explorative Biomarkerforschung
• ECOG-Leistungsstatus von 0-1
• Lebenserwartung ≥ 6 Monate

• Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Labortestergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ermittelt wurden:

  • ANC ≥ 1,5 × 109/L (1500/L) ohne Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors
  • Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/L (100.000/L) ohne Transfusion
  • Hämoglobin ≥ 90 g/L (9 g/dl) o Patienten können eine Transfusion erhalten, um dieses Kriterium zu erfüllen.

  • AST, ALT und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), mit folgenden Ausnahmen:

    • Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen: AST und ALT ≤ 5 × ULN
    • Patienten mit dokumentierten Leber- oder Knochenmetastasen: ALP ≤ 5 × ULN

  • Serumbilirubin ≤1,5 ​​× ULN mit der folgenden Ausnahme:

    o Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit: Serumbilirubin ≤3 × ULN

  • Serumkreatinin ≤1,5 ​​× ULN}
  • Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dl)
  • Für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten: INR oder aPTT × 1,5 × ULN o Für Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten: stabile Antikoagulationstherapie
• Patienten mit einer positiven HIV-Erkrankung sind teilnahmeberechtigt, sofern sie unter antiretroviraler Therapie stabil sind, eine CD4-Zahl ≥ 200/μL haben und eine nicht nachweisbare Viruslast haben
• Keine bekannte Hepatitis-Infektion

• Für Frauen im gebärfähigen Alter: Zustimmung, abstinent zu bleiben (heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu unterlassen) oder Verhütungsmethoden anzuwenden, und Zustimmung, keine Eizellen zu spenden, wie unten definiert:

  • Frauen müssen während des Behandlungszeitraums und für 5 Monate nach der letzten Dosis von Pembrolizumab und E7777 abstinent bleiben oder Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr anwenden. Frauen müssen in diesem Zeitraum keine Eizellen spenden.
  • Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥ 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne erkennbare Ursache außer der Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen hat ). Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Ausfallrate von < 1 % pro Jahr sind bilaterale Tubenligatur, männliche Sterilisation, hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupferintrauterinpessare.
  • Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine geeigneten Verhütungsmethoden.

• Für Männer: Zustimmung, abstinent zu bleiben (heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu unterlassen) oder ein Kondom zu verwenden, und Zustimmung, keine Samenzellen zu spenden, wie unten definiert:

  • Bei einer Partnerin im gebärfähigen Alter oder einer schwangeren Partnerin müssen Männer während des Behandlungszeitraums und für 5 Monate nach der letzten Dosis von Pembrolizumab + E7777 abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden, um eine Exposition des Embryos zu vermeiden. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten.
  • Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine ausreichenden Methoden, um eine Drogenexposition zu verhindern

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studienteilnahme ausgeschlossen:

  • Vorgeschichte einer leptomeningealen Erkrankung. Patienten mit Hirnmetastasen werden zugelassen, wenn ihre Hirnmetastasen durch eine Operation oder Bestrahlung oder beides ausreichend behandelt wurden, seit mindestens 6 Monaten stabil sind und keine Steroide einnehmen.

  • Unkontrollierter tumorbedingter Schmerz

    • Symptomatische Läsionen (z. B. Knochenmetastasen oder Metastasen, die eine Nervenbeeinträchtigung verursachen), die für eine palliative Strahlentherapie geeignet sind, sollten vor der Einschreibung behandelt werden. Die Patienten sollten sich von den Auswirkungen der Strahlung erholen. Es gibt keine vorgeschriebene Mindestwiederherstellungsdauer.
    • Asymptomatische metastatische Läsionen, die bei weiterem Wachstum wahrscheinlich Funktionsdefizite oder hartnäckige Schmerzen verursachen würden (z. B. epidurale Metastasen, die derzeit nicht mit einer Rückenmarkskompression verbunden sind), sollten gegebenenfalls vor der Einschreibung für eine lokoregionäre Therapie in Betracht gezogen werden.

  • Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederkehrende Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger)

    o Patienten mit Dauerkathetern (z. B. PleurX™) sind zugelassen.

  • Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium > 1,5 mmol/L, Kalzium > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium > ULN)

  • Aktive oder frühere Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom oder Multiple Sklerose für eine umfassendere Liste von Autoimmunerkrankungen und Immunschwächen), mit den folgenden Ausnahmen:

    • Für die Studie geeignet sind Patienten mit einer autoimmunbedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsenersatzhormone erhalten.
    • An der Studie können Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus teilnehmen, die eine Insulintherapie erhalten.

    • Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo mit ausschließlich dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

      • Der Ausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken
      • Die Krankheit ist zu Beginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide
      • In den letzten 12 Monaten traten keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung auf, die Psoralen plus UV-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide erforderten

  • Vorgeschichte einer idiopathischen Lungenfibrose, einer sich entwickelnden Lungenentzündung (z. B. Bronchiolitis obliterans), einer medikamenteninduzierten Pneumonitis oder einer idiopathischen Pneumonitis oder Hinweise auf eine aktive Pneumonitis bei der Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs

    o Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.

  • Aktive Tuberkulose
  • Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung (z. B. Herzerkrankung der Klasse II oder höher der New York Heart Association, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall) innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris
  • Größerer chirurgischer Eingriff, außer zur Diagnose, innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie
  • Vorgeschichte eines gleichzeitigen zweiten primären Malignoms außer dem primären Krebs innerhalb von 3 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von Malignomen mit einem vernachlässigbaren Risiko für Metastasierung oder Tod (z. B. 5-Jahres-OS-Rate > 90 %), wie z. B. angemessen behandeltes Karzinom bei situ des Gebärmutterhalses, nicht-melanozytäres Hautkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, duktales Karzinom in situ oder Gebärmutterkrebs im Stadium I
  • Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung

  • Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung

    o Patienten, die prophylaktische Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Verschlimmerung einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind für die Studie geeignet.

  • Vorherige allogene Stammzell- oder Organtransplantation
  • Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperlichen Untersuchungsbefunde oder klinischen Laborbefunde, die die Verwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, können die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen oder den Patienten einem hohen Risiko für Behandlungskomplikationen aussetzen
  • Behandlung mit einem abgeschwächten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Pembrolizumab-Behandlung oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Pembrolizumab-Dosis
  • Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder HIV-Test (+) im Screening-Test. Es sind keine HIV-Tests erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben. Zugelassen sind Patienten mit einer HIV-Infektion mit folgender Ausnahme: HIV-infizierte Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit Viruslast innerhalb von 6 Monaten nach der Einschreibung sind für diese Studie geeignet.
  • Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Hepatitis-B-Infektion (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder einer bekanntermaßen aktiven Hepatitis-C-Virus-Infektion (definiert als HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen wird), außer in der folgenden Situation: Patienten mit bekannter Hepatitis-B-Vorgeschichte ( definiert als Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-reaktiv) oder bekanntermaßen aktive Hepatitis-C-Virusinfektionen (definiert als HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen wird) dürfen eingeschlossen werden, wenn: Teilnehmer eine stabile Dosis einer antiviralen Therapie erhalten, HBV-Viruslast unter dem Bestimmungsgrenze. HCV-Viruslast unterhalb der Bestimmungsgrenze.
  • Behandlung mit einer Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung

  • Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper, sofern nicht in den Einschlusskriterien angegeben.

    o Eine vorherige Anti-PD1- oder Anti-CTLA4-Therapie ist in der Dosiseskalationskohorte zulässig und vorherige PD1/PDL1-Inhibitoren sind in der MSI-H-Expansionskohorte zulässig.

  • Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin 2 [IL-2]) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung

  • Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-α-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung des Bedarfs an systemischen immunsuppressiven Medikamenten während Studienbehandlung, mit folgenden Ausnahmen:

    • Patienten, die akute, niedrig dosierte systemische Immunsuppressiva oder eine einmalige Impulsdosis systemischer Immunsuppressiva (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben, sind für die Studie geeignet, nachdem die Bestätigung des Hauptprüfers eingeholt wurde.
    • Für die Studie sind Patienten geeignet, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrocortison), Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben.
  • Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
  • Bekannte Überempfindlichkeit gegen Eierstockzellprodukte des chinesischen Hamsters oder einen Bestandteil der Pembrolizumab-Formulierung
  • Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der E7777-Formulierung
  • Schwangerschaft oder Stillzeit oder Absicht, während der Studienbehandlung oder innerhalb von 6 Monaten für Pembrolizumab und E7777 nach der letzten Dosis der Studienbehandlung schwanger zu werden. o Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negatives Serumschwangerschaftstestergebnis haben.