T-regulatorisk celleutarming med E7777 kombinert med Pembrolizumab ved tilbakevendende eller metastatiske solide svulster

Inklusjonskriterier:

• Evne til å overholde studieprotokollen, etter etterforskerens vurdering
• Histologisk eller cytologisk bekreftede solide svulster (kutant melanom, ikke-småcellet lungekreft, nyrecellekarsinom, endometriekreft, eggstokkreft, MSI-H solide svulster (manglende mismatch-reparasjonssystem eller andre solide svulster) som har utviklet seg på eller motstandsdyktig mot standard behandlinger for deres sykdom

• Fase I doseeskaleringsfase

  • Avanserte metastatiske eller tilbakevendende solide svulster (hvor pembrolizumab er godkjent og/eller har vist effekt) som har utviklet seg til eller er motstandsdyktige mot standardbehandlinger for sykdommen deres
  • Tidligere anti-PD1- eller PDL1-behandling er tillatt
  • Tidligere anti-CTLA4-behandling er tillatt dersom anti-CTLA4-frie intervaller er på 6 måneder eller mer
  • Minst én tidligere behandlingslinje i doseøkningsfasen

• Fase Ib doseekspansjonskohorter

  • Platinaresistent tilbakevendende eggstokkreft (gjentatt innen 6 måneder eller mindre etter tidligere platinabehandling) eller post-PD1/PDL1 MSI-H kreft (mismatch reparasjonsmanglende svulster). Pasienter i eggstokkreftkohorten må ha fått kjemoterapi pluss bevacizumab med mindre bevacizumab er kontraindisert eller anses som risikabelt per behandlende lege.
  • Tidligere 1-5 behandlingslinjer for doseutvidelse
  • Tidligere anti-PD1/PDL1-behandling er tillatt i MSI-H-kohorten, men ikke i ovarie-kohorten
  • Tidligere anti-CTLA4-behandling er ikke tillatt.
  • Primære platina-refraktære kreftformer er ekskludert i doseutvidelsen (progredierte under eller innen 3 måneder etter primær platinabehandling)

• Målbar sykdom per RECIST v1.1

  o Tidligere bestrålte lesjoner kan betraktes som målbar sykdom bare hvis progredierende sykdom har blitt utvetydig dokumentert på det stedet siden stråling.

• Tilgjengelighet av en representativ tumorprøve for utforskende biomarkørforskning
• ECOG-ytelsesstatus på 0-1
• Forventet levealder ≥ 6 måneder

• Tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon, definert av følgende laboratorietestresultater, oppnådd innen 14 dager før oppstart av studiebehandling:

  • ANC ≥ 1,5 × 109/L (1500/L) uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor
  • Blodplateantall ≥ 100 × 109/L (100 000/L) uten transfusjon
  • Hemoglobin ≥ 90 g/L (9 g/dL) o Pasienter kan få transfusert for å oppfylle dette kriteriet.

  • AST, ALT og alkalisk fosfatase (ALP) ≤2,5 × øvre normalgrense (ULN), med følgende unntak:

    • Pasienter med dokumenterte levermetastaser: ASAT og ALAT ≤ 5 × ULN
    • Pasienter med dokumenterte lever- eller benmetastaser: ALP ≤ 5 × ULN

  • Serumbilirubin ≤1,5 ​​× ULN med følgende unntak:

    o Pasienter med kjent Gilbert-sykdom: serumbilirubin ≤3 × ULN

  • Serumkreatinin ≤1,5 ​​× ULN}
  • Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
  • For pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon: INR eller aPTT × 1,5 × ULN o For pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon: stabilt antikoagulasjonsregime
• Pasienter med en positiv HIV-sykdom er kvalifisert forutsatt at de er stabile på antiretroviral behandling, har et CD4-tall ≥ 200/μL og har en uoppdagelig virusmengde
• Ingen kjent hepatittinfeksjon

• For kvinner i fertil alder: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelt samleie) eller bruke prevensjonsmetoder, og avtale om å avstå fra å donere egg, som definert nedenfor:

  • Kvinner må forbli avholdende eller bruke prevensjonsmetoder med en sviktprosent på < 1 % per år i behandlingsperioden og i 5 måneder etter siste dose av pembrolizumab og E7777. Kvinner må avstå fra å donere egg i samme periode.
  • En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarkal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalder), og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (fjerning av eggstokker og/eller livmor) ). Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter.
  • Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrekkelige prevensjonsmetoder.

• For menn: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke kondom, og avtale om å avstå fra å donere sæd, som definert nedenfor:

  • Med en kvinnelig partner i fertil alder eller gravid kvinnelig partner, må menn forbli avholdende eller bruke kondom under behandlingsperioden og i 5 måneder etter siste dose av pembrolizumab + E7777 for å unngå å eksponere embryoet. Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode.
  • Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender-, eggløsnings-, symptomtermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrekkelige metoder for å forhindre eksponering av medikamenter

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra studiestart:

  • Historie om leptomeningeal sykdom. Pasienter med hjernemetastaser er tillatt hvis hjernemetastasen deres ble tilstrekkelig behandlet med kirurgi eller stråling eller begge deler, har vært stabil i minst 6 måneder og ikke på steroider.

  • Ukontrollert tumorrelatert smerte

    • Symptomatiske lesjoner (f.eks. benmetastaser eller metastaser som forårsaker nervepåvirkning) som kan behandles med palliativ strålebehandling, bør behandles før påmelding. Pasienter bør komme seg fra effekten av stråling. Det er ingen påkrevd minimumsrestitusjonsperiode.
    • Asymptomatiske metastatiske lesjoner som sannsynligvis vil forårsake funksjonssvikt eller uløselig smerte med videre vekst (f.eks. epidural metastase som foreløpig ikke er assosiert med ryggmargskompresjon) bør vurderes for lokoregional terapi hvis det er aktuelt før innrullering.

  • Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer (en gang i måneden eller oftere)

    o Pasienter med inneliggende katetre (f.eks. PleurX™) er tillatt.

  • Ukontrollert eller symptomatisk hyperkalsemi (ionisert kalsium > 1,5 mmol/L, kalsium > 12 mg/dL eller korrigert serumkalsium > ULN)

  • Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoffsyndrom, Wegener granulomatose, Guillagrens syndrom, Guillagrens syndrom. , eller multippel sklerose for en mer omfattende liste over autoimmune sykdommer og immundefekter), med følgende unntak:

    • Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoidea-erstatningshormon er kvalifisert for studien.
    • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien.

    • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. er pasienter med psoriasisartritt ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:

      • Utslett må dekke < 10 % av kroppsoverflaten
      • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale kortikosteroider
      • Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotente eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene

  • Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk lungebetennelse, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av brysttomografi (CT)

    o Anamnese med strålepneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.

  • Aktiv tuberkulose
  • Betydelig kardiovaskulær sykdom (som New York Heart Association klasse II eller høyere hjertesykdom, hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina
  • Større kirurgisk prosedyre, annet enn for diagnose, innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre under studien
  • Anamnese med samtidig andre primære malignitet annet enn den primære kreften innen 3 år før screening, med unntak av maligniteter med en ubetydelig risiko for metastasering eller død (f.eks. 5-års OS-rate > 90 %), slik som tilstrekkelig behandlet karsinom i situ av livmorhalsen, ikke-melanom hudkarsinom, lokalisert prostatakreft, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmorkreft
  • Alvorlig infeksjon innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse

  • Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika innen 2 uker før oppstart av studiebehandling

    o Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdomsforverring) er kvalifisert for studien.

  • Tidligere allogen stamcelle- eller solid organtransplantasjon
  • Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som kontraindiserer bruken av et undersøkelseslegemiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, eller kan gi pasienten høy risiko for behandlingskomplikasjoner
  • Behandling med en levende, svekket vaksine innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en slik vaksine under pembrolizumabbehandling eller innen 5 måneder etter siste dose av pembrolizumab
  • Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon eller HIV-test (+) i screeningtest. Ingen HIV-testing er nødvendig med mindre det er påbudt av lokale helsemyndigheter. Pasienter med HIV-infeksjon med følgende unntak er tillatt: HIV-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med viral belastning innen 6 måneder etter registrering er kvalifisert for denne studien.
  • Har en kjent historie med hepatitt B (definert som hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktivt) eller kjent aktivt hepatitt C-virus (definert som HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infeksjon bortsett fra følgende situasjon: Pasienter med en kjent historie med hepatitt B ( definert som hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktivt) eller kjent aktivt hepatitt C-virus (definert som HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infeksjon tillates inkludert hvis: deltaker på en stabil dose antiviral terapi, HBV viral belastning under kvantifiseringsgrense. HCV viral belastning under kvantifiseringsgrensen.
  • Behandling med forsøksbehandling innen 28 dager før oppstart av studiebehandling

  • Tidligere behandling med CD137-agonister eller immunsjekkpunktblokkadeterapier, inkludert anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer, bortsett fra det som er spesifisert i inklusjonskriteriene.

    o Tidligere anti-PD1- eller anti-CTLA4-behandling er tillatt i doseeskaleringskohorten og tidligere PD1/PDL1-hemmere er tillatt i MSI-H-ekspansjonskohorten.

  • Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) innen 4 uker eller 5 halveringstider av legemidlet (det som er lengst) før oppstart av studiebehandlingen

  • Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-TNF-α-midler) innen 2 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medisinering studiebehandling, med følgende unntak:

    • Pasienter som fikk akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer med kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalifisert for studien etter at hovedetterforskeren har fått bekreftelse.
    • Pasienter som fikk mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eller astma, eller lavdose kortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er kvalifisert for studien.
  • Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
  • Kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller overfor noen komponent i pembrolizumab-formuleringen
  • Kjent allergi eller overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i E7777-formuleringen
  • Graviditet eller amming, eller intensjon om å bli gravid under studiebehandling eller innen 6 måneder for pembrolizumab og E7777 etter siste dose av studiebehandlingen o Kvinner i fertil alder må ha et negativt serumgraviditetstestresultat innen 14 dager før oppstart av studiebehandling.