E7777 联合派姆单抗治疗复发性或转移性实体瘤的 T 调节细胞耗竭

纳入标准：

• 根据研究者的判断，遵守研究方案的能力
• 组织学或细胞学证实的实体瘤（皮肤黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、子宫内膜癌、卵巢癌、MSI-H 实体瘤（错配修复系统缺陷或其他实体瘤）已进展或难以达到标准疾病的护理疗法

• 第一阶段剂量递增阶段

  • 晚期转移性或复发性实体瘤（pembrolizumab 已获批准和/或已显示疗效）在其疾病的标准护理疗法中进展或难治
  • 允许先前的抗 PD1 或 PDL1 治疗
  • 如果有 6 个月或更长时间的抗 CTLA4 自由间隔，则允许先前的抗 CTLA4 治疗
  • 在剂量递增阶段至少有一个先前的治疗线

• Ib 期剂量扩展队列

  • 铂类耐药的复发性卵巢癌（在之前的铂类治疗后 6 个月或更短时间内复发）或 PD1/PDL1 后 MSI-H 癌症（错配修复缺陷肿瘤）。 卵巢癌队列中的患者必须接受过化疗加贝伐珠单抗，除非贝伐珠单抗是禁忌症或每个治疗医生认为有风险。
  • 先前 1-5 线的剂量扩展治疗
  • MSI-H 队列允许先前的抗 PD1/PDL1 治疗，但卵巢队列不允许
  • 不允许先前的抗 CTLA4 治疗。
  • 原发性铂难治性癌症被排除在剂量扩展中（在原发性铂治疗期间或 3 个月内进展）

• 符合 RECIST v1.1 的可测量疾病

  o 仅当自辐射以来在该部位明确记录了进行性疾病时，先前受过辐射的病变才可被视为可测量的疾病。

• 用于探索性生物标志物研究的代表性肿瘤标本的可用性
• ECOG 性能状态 0-1
• 预期寿命≥6个月

• 足够的血液学和终末器官功能，由以下实验室测试结果定义，在研究治疗开始前 14 天内获得：

  • ANC ≥ 1.5 × 109/L (1500/L) 无粒细胞集落刺激因子支持
  • 血小板计数 ≥ 100 × 109/L (100,000/L) 未输血
  • 血红蛋白 ≥ 90 g/L (9 g/dL) o 患者可以输血以满足此标准。

  • AST、ALT 和碱性磷酸酶 (ALP) ≤2.5 × 正常值上限 (ULN)，以下情况除外：

    • 有肝转移记录的患者：AST 和 ALT ≤ 5 × ULN
    • 有肝或骨转移记录的患者：ALP ≤ 5 × ULN

  • 血清胆红素≤1.5 × ULN，但以下情况除外：

    o 已知患有吉尔伯特病的患者：血清胆红素≤3 × ULN

  • 血清肌酐≤1.5×ULN}
  • 血清白蛋白 ≥ 25 g/L (2.5 g/dL)
  • 对于未接受治疗性抗凝的患者：INR 或 aPTT × 1.5 × ULN o 对于接受治疗性抗凝的患者：稳定的抗凝方案
• HIV 阳性患者符合条件，前提是他们接受抗逆转录病毒治疗稳定，CD4 计数 ≥ 200/μL，并且病毒载量检测不到
• 没有已知的肝炎感染

• 对于有生育能力的女性：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕方法，并同意不捐卵，定义如下：

  • 女性必须在治疗期间和最后一剂 pembrolizumab 和 E7777 后的 5 个月内保持禁欲或使用每年失败率 < 1% 的避孕方法。 在同一时期，妇女必须避免捐卵。
  • 如果女性处于月经后期，未达到绝经后状态（≥ 12 个月连续闭经，除绝经外没有其他明确原因），并且未接受手术绝育（切除卵巢和/或子宫），则被认为具有生育潜力). 每年失败率 < 1% 的避孕方法的例子包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器。
  • 应根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温或排卵后方法）和戒断都不是有效的避孕方法。

• 对于男性：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕套，并同意不捐献精子，定义如下：

  • 对于有生育潜力的女性伴侣或怀孕的女性伴侣，男性必须在治疗期间和最后一剂 pembrolizumab + E7777 后的 5 个月内保持禁欲或使用避孕套，以避免暴露胚胎。 在同一时期，男性必须避免捐献精子。
  • 应根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温或排卵后方法）和戒断不足以预防药物暴露

排除标准：

• 符合以下任何标准的患者将被排除在研究条目之外：

  • 软脑膜病史。 如果他们的脑转移已通过手术或放疗或两者充分治疗，并且已经稳定至少 6 个月且未使用类固醇，则允许患有脑转移的患者。

  • 不受控制的肿瘤相关疼痛

    • 适合姑息性放疗的症状性病变（例如，骨转移或引起神经撞击的转移）应在入组前进行治疗。 患者应该从辐射的影响中恢复过来。 没有要求的最短恢复期。
    • 无症状的转移性病灶可能会导致功能缺陷或顽固性疼痛并伴有进一步生长（例如，目前与脊髓压迫无关的硬膜外转移），如果合适，应在入组前考虑进行局部区域治疗。

  • 不受控制的胸腔积液、心包积液或腹水需要反复引流（每月一次或更频繁）

    o 允许使用留置导管（例如 PleurX™）的患者。

  • 不受控制或有症状的高钙血症（离子钙 > 1.5 mmol/L，钙 > 12 mg/dL 或校正血清钙 > ULN）

  • 自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、舍格伦综合征、格林巴利综合征，或多发性硬化症以获得更全面的自身免疫性疾病和免疫缺陷列表），但以下情况除外：

    • 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史且正在服用甲状腺替代激素的患者有资格参加该研究。
    • 接受胰岛素治疗的 1 型糖尿病受控患者有资格参加该研究。

    • 患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病学表现的白斑病患者（例如，银屑病关节炎患者被排除在外）如果满足以下所有条件，则有资格参加研究：

      • 皮疹必须覆盖 < 10% 的体表面积
      • 疾病在基线得到很好的控制，只需要低效外用皮质类固醇
      • 在过去 12 个月内未发生需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的基础病症急性加重

  • 特发性肺纤维化病史、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎，或胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描筛查活动性肺炎的证据

    o 允许在辐射场（纤维化）中有放射性肺炎病史。

  • 活动性肺结核
  • 研究治疗开始前 3 个月内出现严重心血管疾病（如纽约心脏协会 II 级或更严重的心脏病、心肌梗塞或脑血管意外）、不稳定心律失常或不稳定心绞痛
  • 研究治疗开始前 4 周内进行的除诊断以外的重大外科手术，或预计在研究期间需要进行重大外科手术
  • 筛选前 3 年内除原发性癌症外并发第二原发性恶性肿瘤的病史，但转移或死亡风险可忽略不计的恶性肿瘤除外（例如，5 年 OS 率 > 90%），例如经过充分治疗的癌症子宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌、导管原位癌或 I 期子宫癌
  • 开始研究治疗前 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院

  • 在研究治疗开始前 2 周内接受治疗性口服或静脉注射抗生素治疗

    o 接受预防性抗生素治疗（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺病恶化）的患者有资格参加研究。

  • 先前的同种异体干细胞或实体器官移植
  • 任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室检查结果表明禁忌使用研究药物，可能影响结果的解释，或可能使患者处于治疗并发症的高风险中
  • 在研究治疗开始前 4 周内接受过减毒活疫苗治疗，或在帕博利珠单抗治疗期间或帕博利珠单抗末次给药后 5 个月内预计需要此类疫苗
  • 有已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史或筛查试验中的 HIV 检测 (+)。 除非当地卫生当局强制要求，否则不需要进行 HIV 检测。 允许感染 HIV 的患者，但有以下例外情况：在入组后 6 个月内接受过病毒载量有效抗逆转录病毒治疗的 HIV 感染患者有资格参加本试验。
  • 有乙型肝炎（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或已知活动性丙型肝炎病毒（定义为检测到 HCV RNA [定性]）感染的已知病史，但以下情况除外：具有已知乙型肝炎病史的患者（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或已知的活动性丙型肝炎病毒（定义为检测到 HCV RNA [定性]） 如果出现以下情况，则允许包括感染：参与者接受稳定剂量的抗病毒治疗，HBV 病毒载量低于量化极限。 HCV 病毒载量低于定量限。
  • 研究治疗开始前 28 天内接受研究性治疗

  • 先前使用 CD137 激动剂或免疫检查点阻断疗法进行治疗，包括抗 CTLA-4、抗 PD-1 和抗 PD-L1 治疗性抗体，纳入标准中指定的除外。

    o 在剂量递增队列中允许先前的抗 PD1 或抗 CTLA4 治疗，在 MSI-H 扩展队列中允许先前的 PD1/PDL1 抑制剂。

  • 在研究治疗开始前 4 周或 5 个药物半衰期（以较长者为准）内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素和白细胞介素 2 [IL-2]）进行治疗

  • 在研究治疗开始前 2 周内接受全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗 TNF-α 药物），或预计在研究治疗期间需要全身免疫抑制药物治疗研究治疗，以下情况除外：

    • 接受过急性、低剂量全身免疫抑制药物或一次性脉冲剂量全身免疫抑制药物（例如，48 小时皮质类固醇治疗造影剂过敏）的患者在获得首席研究员确认后有资格参加研究。
    • 接受盐皮质激素（例如氟氢可的松）、治疗慢性阻塞性肺病 (COPD) 或哮喘的皮质类固醇，或治疗体位性低血压或肾上腺功能不全的低剂量皮质类固醇的患者有资格参加该研究。
  • 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏反应史
  • 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或派姆单抗制剂的任何成分过敏
  • 已知对 E7777 配方的任何成分过敏或过敏
  • 怀孕或哺乳，或在研究治疗期间或在研究治疗的最后一剂后 6 个月内怀孕或哺乳，对于 pembrolizumab 和 E7777 o 有生育能力的女性必须在开始研究治疗前 14 天内的血清妊娠试验结果为阴性。