Deplecja komórek regulatorowych T za pomocą E7777 w połączeniu z pembrolizumabem w nawracających lub przerzutowych guzach litych

Kryteria przyjęcia:

• Zdolność do przestrzegania protokołu badania, w ocenie badacza
• Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie guzy lite (czerniak skóry, niedrobnokomórkowy rak płuca, rak nerkowokomórkowy, rak endometrium, rak jajnika, guzy lite MSI-H (niedobór systemu naprawy błędnego sparowania lub inne guzy lite), które uległy progresji lub są oporne na standardowe terapii pielęgnacyjnych dla ich choroby

• Faza I faza zwiększania dawki

  • Zaawansowane guzy lite z przerzutami lub nawracające (w przypadku których pembrolizumab jest zarejestrowany i/lub wykazał skuteczność), które uległy progresji lub są oporne na standardowe leczenie ich choroby
  • Dozwolona jest wcześniejsza terapia anty-PD1 lub PDL1
  • Wcześniejsza terapia anty-CTLA4 jest dozwolona, ​​jeśli przerwa anty-CTLA4 wynosiła 6 miesięcy lub dłużej
  • Co najmniej jedna wcześniejsza linia leczenia w fazie zwiększania dawki

• Kohorty rozszerzania dawki fazy Ib

  • Nawracający rak jajnika oporny na platynę (nawrót w ciągu 6 miesięcy lub krócej od wcześniejszej terapii platyną) lub nowotwory MSI-H po PD1/PDL1 (guzy z niedoborem naprawy niezgodności). Pacjentki z kohorty raka jajnika musiały otrzymać chemioterapię z bewacyzumabem, chyba że według lekarza prowadzącego leczenie bewacyzumabem jest przeciwwskazane lub uważane za ryzykowne.
  • Wcześniejsze 1-5 linii terapii w celu zwiększenia dawki
  • Wcześniejsza terapia anty-PD1/PDL1 jest dozwolona w kohorcie MSI-H, ale nie w kohorcie jajnikowej
  • Wcześniejsza terapia anty-CTLA4 jest niedozwolona.
  • Pierwotne raki platynooporne są wykluczone z rozszerzania dawki (postępowanie w trakcie lub w ciągu 3 miesięcy pierwotnej terapii platyną)

• Mierzalna choroba według RECIST v1.1

  o Wcześniej napromieniowane zmiany chorobowe można uznać za mierzalną chorobę tylko wtedy, gdy postępująca choroba została jednoznacznie udokumentowana w tym miejscu od czasu napromieniowania.

• Dostępność reprezentatywnej próbki guza do eksploracyjnych badań biomarkerów
• Stan wydajności ECOG 0-1
• Oczekiwana długość życia ≥ 6 miesięcy

• Odpowiednie funkcje hematologiczne i narządów końcowych, określone na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych, uzyskanych w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania:

  • ANC ≥ 1,5 × 109/l (1500/l) bez wsparcia czynnika wzrostu kolonii granulocytów
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 × 109/l (100 000/l) bez transfuzji
  • Hemoglobina ≥ 90 g/l (9 g/dl) o Aby spełnić to kryterium, pacjentom można przetaczać krew.

  • AspAT, ALT i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤2,5 × górna granica normy (GGN), z następującymi wyjątkami:

    • Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby: AspAT i AlAT ≤ 5 × GGN
    • Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby lub kości: ALP ≤ 5 × GGN

  • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​× GGN z następującym wyjątkiem:

    o Pacjenci z rozpoznaną chorobą Gilberta: stężenie bilirubiny w surowicy ≤3 × GGN

  • Kreatynina w surowicy ≤1,5 ​​× GGN}
  • Albumina surowicy ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)
  • Dla pacjentów nieotrzymujących terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych: INR lub aPTT × 1,5 × GGN o Dla pacjentów otrzymujących terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe: stały schemat leczenia przeciwzakrzepowego
• Pacjenci z pozytywną chorobą HIV kwalifikują się pod warunkiem, że są stabilni podczas terapii przeciwretrowirusowej, mają liczbę CD4 ≥ 200/μl i niewykrywalną miano wirusa
• Brak znanego zakażenia wirusem zapalenia wątroby

• Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie metod antykoncepcji oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania komórek jajowych, jak określono poniżej:

  • Kobiety muszą zachować abstynencję lub stosować metody antykoncepcji, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie w okresie leczenia i przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki pembrolizumabu i E7777. Kobiety muszą powstrzymać się od oddawania komórek jajowych w tym samym okresie.
  • Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli nie osiągnęła stanu po menopauzie (≥ 12 kolejnych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników i/lub macicy ). Przykłady metod antykoncepcyjnych, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne.
  • Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są odpowiednimi metodami antykoncepcji.

• Dla mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub używanie prezerwatywy oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia, zgodnie z poniższymi definicjami:

  • W przypadku partnerki zdolnej do zajścia w ciążę lub partnerki w ciąży mężczyźni muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę w okresie leczenia i przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki pembrolizumabu + E7777, aby uniknąć narażenia zarodka. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie.
  • Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) i odstawienie nie są odpowiednimi metodami zapobiegania ekspozycji na lek

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów zostaną wykluczeni z udziału w badaniu:

  • Historia choroby opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z przerzutami do mózgu są dopuszczani, jeśli ich przerzuty do mózgu były odpowiednio leczone chirurgicznie lub radioterapią lub jednym i drugim, byli stabilni przez co najmniej 6 miesięcy i nie przyjmowali sterydów.

  • Niekontrolowany ból związany z guzem

    • Objawowe zmiany chorobowe (np. przerzuty do kości lub przerzuty powodujące ucisk nerwów) kwalifikujące się do radioterapii paliatywnej należy leczyć przed włączeniem do badania. Pacjenci powinni być wyleczeni ze skutków promieniowania. Nie ma wymaganego minimalnego okresu rekonwalescencji.
    • Bezobjawowe zmiany przerzutowe, które prawdopodobnie spowodowałyby deficyty czynnościowe lub nieuleczalny ból z dalszym wzrostem (np.

  • Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych procedur drenażu (raz w miesiącu lub częściej)

    o Pacjenci z założonymi na stałe cewnikami (np. PleurX™) są dopuszczeni.

  • Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (stężenie wapnia zjonizowanego > 1,5 mmol/l, stężenie wapnia > 12 mg/dl lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy > GGN)

  • Czynna lub w przeszłości choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré lub stwardnienie rozsiane, aby uzyskać bardziej wyczerpującą listę chorób autoimmunologicznych i niedoborów odporności), z następującymi wyjątkami:

    • Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, którzy przyjmują hormon zastępczy tarczycy.
    • Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.

    • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:

      • Wysypka musi pokrywać < 10% powierzchni ciała
      • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania
      • Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej wymagającej psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy

  • Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc lub idiopatycznego zapalenia płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej

    o Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).

  • Aktywna gruźlica
  • Poważna choroba sercowo-naczyniowa (taka jak choroba serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy) w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa
  • Poważny zabieg chirurgiczny, inny niż diagnostyczny, w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania
  • Historia współistniejącego drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego innego niż rak pierwotny w ciągu 3 lat przed skriningiem, z wyjątkiem nowotworów o znikomym ryzyku przerzutów lub zgonu (np. 5-letni wskaźnik OS > 90%), takich jak odpowiednio leczony rak w situ szyjki macicy, nieczerniakowy rak skóry, zlokalizowany rak prostaty, rak przewodowy in situ lub rak macicy w stadium I
  • Ciężkie zakażenie w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań zakażenia, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc

  • Leczenie terapeutycznymi antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

    o Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniom przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).

  • Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego
  • Każda inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, które przeciwwskazają do stosowania badanego leku, mogą wpływać na interpretację wyników lub mogą narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia
  • Leczenie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub przewidywanie potrzeby takiej szczepionki podczas leczenia pembrolizumabem lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce pembrolizumabu
  • Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub test na obecność wirusa HIV (+) w teście przesiewowym. Żadne badanie na obecność wirusa HIV nie jest wymagane, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia. Pacjenci z zakażeniem wirusem HIV są dopuszczeni z następującymi wyjątkami: Do badania kwalifikują się pacjenci z zakażeniem wirusem HIV poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z miano wirusa w ciągu 6 miesięcy od włączenia.
  • Ma znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowane jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowane jako wykrycie RNA HCV [jakościowo]), z wyjątkiem następujących sytuacji: Pacjenci ze znanym zapaleniem wątroby typu B w wywiadzie ( zdefiniowany jako antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub znany aktywny wirus zapalenia wątroby typu C (zdefiniowany jako wykryty HCV RNA [jakościowo]) zakażenie może zostać uwzględnione, jeśli: uczestnik otrzymuje stałą dawkę terapii przeciwwirusowej, miano wirusa HBV poniżej granica kwantyfikacji. Miano wirusa HCV poniżej granicy oznaczalności.
  • Leczenie terapią eksperymentalną w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

  • Wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub terapiami blokującymi immunologiczne punkty kontrolne, w tym terapeutycznymi przeciwciałami anty-CTLA-4, anty-PD-1 i anty-PD-L1, z wyjątkiem tego, co określono w kryteriach włączenia.

    o Wcześniejsza terapia anty-PD1 lub anty-CTLA4 jest dozwolona w kohorcie ze zwiększaniem dawki, a wcześniejsze inhibitory PD1/PDL1 są dozwolone w kohorcie ekspansji MSI-H.

  • Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem i interleukiną 2 [IL-2]) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

  • Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i lekami anty-TNF-α) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub przewidywanie potrzeby ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego podczas badane leczenie, z następującymi wyjątkami:

    • Pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małej dawce lub jednorazową, impulsową dawkę ogólnoustrojowego leku immunosupresyjnego (np. 48-godzinne kortykosteroidy w przypadku alergii na środek kontrastowy) kwalifikują się do badania po uzyskaniu potwierdzenia od głównego badacza.
    • Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy z powodu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) lub astmy lub kortykosteroidy w małych dawkach z powodu niedociśnienia ortostatycznego lub niewydolności nadnerczy.
  • Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
  • Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu pembrolizumabu
  • Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu E7777
  • Ciąża lub karmienie piersią lub zamiar zajścia w ciążę podczas leczenia badanego leku lub w ciągu 6 miesięcy dla pembrolizumabu i E7777 po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku o Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem.