Déplétion des cellules T-régulatrices avec le E7777 associé au pembrolizumab dans les tumeurs solides récurrentes ou métastatiques

Critère d'intégration:

• Capacité à se conformer au protocole de l'étude, au jugement de l'investigateur
• Tumeurs solides histologiquement ou cytologiquement confirmées (mélanome cutané, cancer du poumon non à petites cellules, carcinome à cellules rénales, cancer de l'endomètre, cancer de l'ovaire, tumeurs solides MSI-H (système de réparation des mésappariements déficients ou autres tumeurs solides) qui ont progressé ou réfractaires aux normes de thérapies de soins pour leur maladie

• Phase I d'escalade de dose

  • Tumeurs solides métastatiques avancées ou récurrentes (pour lesquelles le pembrolizumab est approuvé et/ou a montré une efficacité) qui ont progressé ou sont réfractaires aux traitements standard de soins pour leur maladie
  • Un traitement antérieur anti-PD1 ou PDL1 est autorisé
  • Un traitement anti-CTLA4 antérieur est autorisé si l'intervalle sans anti-CTLA4 est de 6 mois ou plus
  • Au moins une ligne de traitement antérieure dans la phase d'escalade de dose

• Cohortes d'expansion de dose de phase Ib

  • Cancer de l'ovaire récurrent résistant au platine (récidivé dans les 6 mois ou moins suivant un traitement antérieur au platine) ou cancers post-PD1/PDL1 MSI-H (tumeurs déficientes en réparation des mésappariements). Les patientes de la cohorte du cancer de l'ovaire doivent avoir reçu une chimiothérapie associée au bevacizumab, sauf si le bevacizumab est contre-indiqué ou considéré comme à risque par le médecin traitant.
  • 1 à 5 lignes de traitement antérieures pour l'expansion de la dose
  • Un traitement antérieur anti-PD1/PDL1 est autorisé dans la cohorte MSI-H mais pas dans la cohorte ovarienne
  • Un traitement anti-CTLA4 antérieur n'est pas autorisé.
  • Les cancers primitifs réfractaires au platine sont exclus de l'extension de dose (progrès pendant ou dans les 3 mois suivant le traitement primaire au platine)

• Maladie mesurable selon RECIST v1.1

  o Les lésions précédemment irradiées peuvent être considérées comme une maladie mesurable uniquement si la progression de la maladie a été documentée sans équivoque sur ce site depuis la radiothérapie.

• Disponibilité d'un spécimen de tumeur représentatif pour la recherche exploratoire de biomarqueurs
• Statut de performance ECOG de 0-1
• Espérance de vie ≥ 6 mois

• Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, définie par les résultats des tests de laboratoire suivants, obtenus dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude :

  • ANC ≥ 1,5 × 109/L (1500/L) sans soutien du facteur de stimulation des colonies de granulocytes
  • Numération plaquettaire ≥ 100 × 109/L (100 000/L) sans transfusion
  • Hémoglobine ≥ 90 g/L (9 g/dL) o Les patients peuvent être transfusés pour répondre à ce critère.

  • AST, ALT et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 × limite supérieure de la normale (LSN), avec les exceptions suivantes :

    • Patients présentant des métastases hépatiques documentées : AST et ALT ≤ 5 × LSN
    • Patients présentant des métastases hépatiques ou osseuses documentées : ALP ≤ 5 × LSN

  • Bilirubine sérique ≤ 1,5 × LSN avec l'exception suivante :

    o Patients atteints de la maladie de Gilbert connue : bilirubine sérique ≤ 3 × LSN

  • Créatinine sérique ≤1,5 ​​× LSN}
  • Albumine sérique ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
  • Pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique : INR ou aPTT × 1,5 × LSN o Pour les patients recevant une anticoagulation thérapeutique : schéma anticoagulant stable
• Les patients infectés par le VIH sont éligibles à condition qu'ils soient stables sous traitement antirétroviral, qu'ils aient un nombre de CD4 ≥ 200/μL et qu'ils aient une charge virale indétectable
• Aucune infection à l'hépatite connue

• Pour les femmes en âge de procréer : accord de rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des méthodes contraceptives, et accord de s'abstenir de donner des ovules, tel que défini ci-dessous :

  • Les femmes doivent rester abstinentes ou utiliser des méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant 5 mois après la dernière dose de pembrolizumab et E7777. Les femmes doivent s'abstenir de donner des ovules pendant cette même période.
  • Une femme est considérée comme en âge de procréer si elle est postménarchée, n'a pas atteint un état postménopausique (≥ 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou de l'utérus ). Les exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, les contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins au cuivre.
  • La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception adéquates.

• Pour les hommes : accord de s'abstenir (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser un préservatif, et accord de s'abstenir de donner du sperme, tel que défini ci-dessous :

  • Avec une partenaire féminine en âge de procréer ou une partenaire féminine enceinte, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif pendant la durée du traitement et pendant 5 mois après la dernière dose de pembrolizumab + E7777 pour éviter d'exposer l'embryon. Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période.
  • La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le sevrage ne sont pas des méthodes adéquates pour prévenir l'exposition aux médicaments

Critère d'exclusion:

• Les patients qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de l'entrée à l'étude :

  • Antécédents de maladie leptoméningée. Les patients présentant des métastases cérébrales sont autorisés si leurs métastases cérébrales ont été traitées de manière adéquate par chirurgie ou radiothérapie ou les deux, sont stables depuis au moins 6 mois et ne prennent pas de stéroïdes.

  • Douleur liée à la tumeur non contrôlée

    • Les lésions symptomatiques (par exemple, les métastases osseuses ou les métastases provoquant un conflit nerveux) se prêtant à la radiothérapie palliative doivent être traitées avant l'inscription. Les patients doivent être récupérés des effets des radiations. Il n'y a pas de période de récupération minimale requise.
    • Les lésions métastatiques asymptomatiques qui entraîneraient probablement des déficits fonctionnels ou des douleurs réfractaires avec une croissance supplémentaire (par exemple, une métastase épidurale qui n'est pas actuellement associée à une compression de la moelle épinière) doivent être envisagées pour un traitement loco-régional, le cas échéant, avant l'inscription.

  • Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment)

    o Les patients porteurs de cathéters à demeure (par exemple, PleurX™) sont autorisés.

  • Hypercalcémie non contrôlée ou symptomatique (calcium ionisé > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL ou calcium sérique corrigé > LSN)

  • Actif ou antécédents de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, le syndrome des anticorps antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré , ou sclérose en plaques pour une liste plus complète des maladies auto-immunes et des déficits immunitaires), avec les exceptions suivantes :

    • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune qui sont sous hormone de remplacement de la thyroïde sont éligibles pour l'étude.
    • Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.

    • Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :

      • L'éruption doit couvrir < 10 % de la surface corporelle
      • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance
      • Aucune apparition d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs oraux de la calcineurine ou des corticostéroïdes oraux ou puissants au cours des 12 derniers mois

  • Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, organisation de pneumonie (par exemple, bronchiolite oblitérante), pneumopathie d'origine médicamenteuse ou pneumonie idiopathique, ou preuve de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM) thoracique

    o Des antécédents de pneumonite radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.

  • Tuberculose active
  • Maladie cardiovasculaire importante (telle qu'une maladie cardiaque de classe II de la New York Heart Association ou plus grave, un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral) dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude, une arythmie instable ou une angine de poitrine instable
  • Intervention chirurgicale majeure, autre que pour le diagnostic, dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant l'étude
  • Antécédents de deuxième tumeur maligne primaire concomitante autre que le cancer primaire dans les 3 ans précédant le dépistage, à l'exception des tumeurs malignes avec un risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, taux de SG à 5 ans > 90 %), comme un carcinome traité de manière adéquate chez situ du col de l'utérus, carcinome cutané non mélanome, cancer localisé de la prostate, carcinome canalaire in situ ou cancer de l'utérus de stade I
  • Infection grave dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour des complications d'infection, de bactériémie ou de pneumonie grave

  • Traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude

    o Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles pour l'étude.

  • Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides
  • Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental, peut affecter l'interprétation des résultats ou peut exposer le patient à un risque élevé de complications du traitement
  • Traitement avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation du besoin d'un tel vaccin pendant le traitement par pembrolizumab ou dans les 5 mois après la dernière dose de pembrolizumab
  • A des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou de test VIH (+) lors d'un test de dépistage. Aucun test de dépistage du VIH n'est requis à moins d'être mandaté par les autorités sanitaires locales. Les patients infectés par le VIH avec l'exception suivante sont autorisés : les patients infectés par le VIH sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale dans les 6 mois suivant l'inscription sont éligibles pour cet essai.
  • A des antécédents connus d'hépatite B (définie comme l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou d'infection active connue par le virus de l'hépatite C (défini comme l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté), sauf dans la situation suivante : Patients ayant des antécédents connus d'hépatite B ( défini comme l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou le virus de l'hépatite C actif connu (défini comme l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté) sont autorisés à être inclus si : participant sous traitement antiviral à dose stable, charge virale du VHB inférieure au limite de quantification. Charge virale VHC inférieure à la limite de quantification.
  • Traitement avec un traitement expérimental dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude

  • Traitement antérieur avec des agonistes de CD137 ou des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaires, y compris des anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1, sauf ce qui est spécifié dans les critères d'inclusion.

    o Un traitement antérieur anti-PD1 ou anti-CTLA4 est autorisé dans la cohorte d'escalade de dose et les inhibiteurs antérieurs de PD1/PDL1 sont autorisés dans la cohorte d'expansion MSI-H.

  • Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'interleukine 2 [IL-2]) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament (selon la plus longue) avant le début du traitement à l'étude

  • Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-TNF-α) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation du besoin de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant traitement de l'étude, avec les exceptions suivantes :

    • Les patients qui ont reçu un médicament immunosuppresseur systémique aigu à faible dose ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie au produit de contraste) sont éligibles pour l'étude après obtention de la confirmation de l'investigateur principal.
    • Les patients qui ont reçu des minéralocorticoïdes (p.
  • Antécédents de réactions anaphylactiques allergiques sévères aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
  • Hypersensibilité connue aux produits à base de cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la formulation de pembrolizumab
  • Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des composants de la formulation E7777
  • Grossesse ou allaitement, ou intention de devenir enceinte pendant le traitement de l'étude ou dans les 6 mois pour le pembrolizumab et le E7777 après la dernière dose du traitement de l'étude o Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement de l'étude.