Deplece T-regulačních buněk s E7777 v kombinaci s pembrolizumabem u recidivujících nebo metastatických pevných nádorů

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost dodržovat protokol studie podle úsudku zkoušejícího
• Histologicky nebo cytologicky potvrzené solidní nádory (kutánní melanom, nemalobuněčný karcinom plic, renální buněčný karcinom, endometriální karcinom, ovariální karcinom, MSI-H solidní tumory (deficient mismatch repair system nebo jiné solidní tumory), které progredovaly nebo jsou refrakterní na standard léčebných terapií pro jejich onemocnění

• Fáze I fáze eskalace dávky

  • Pokročilé metastatické nebo recidivující solidní nádory (kde je pembrolizumab schválen a/nebo prokázal svou účinnost), které progredovaly nebo jsou refrakterní na standardní léčebné terapie jejich onemocnění
  • Předchozí léčba anti-PD1 nebo PDL1 je povolena
  • Předchozí léčba anti-CTLA4 je povolena, pokud byl interval bez anti-CTLA4 6 měsíců nebo více
  • Alespoň jedna předchozí linie terapie ve fázi eskalace dávky

• Fáze Ib kohorty expanze dávky

  • Rekurentní rakovina vaječníků rezistentní na platinu (recidivovala do 6 měsíců nebo méně po předchozí léčbě platinou) nebo rakovina po PD1/PDL1 MSI-H (nádory s nedostatkem opravy chybného párování). Pacientky v kohortě s karcinomem vaječníků musely podstoupit chemoterapii plus bevacizumab, pokud není bevacizumab kontraindikován nebo považován ošetřujícím lékařem za rizikový.
  • Před 1-5 řadami terapie pro rozšíření dávky
  • Předchozí léčba anti-PD1/PDL1 je povolena v kohortě MSI-H, ale ne ve skupině ovarií
  • Předchozí anti-CTLA4 terapie není povolena.
  • Primární karcinomy refrakterní na platinu jsou z expanze dávky vyloučeny (progrese během primární léčby platinou nebo do 3 měsíců od ní)

• Měřitelná nemoc podle RECIST v1.1

  o Dříve ozářené léze lze považovat za měřitelné onemocnění pouze v případě, že progresivní onemocnění bylo v daném místě po ozáření jednoznačně dokumentováno.

• Dostupnost reprezentativního vzorku nádoru pro explorativní výzkum biomarkerů
• Stav výkonu ECOG 0-1
• Předpokládaná délka života ≥ 6 měsíců

• Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následujícími výsledky laboratorních testů, získaných během 14 dnů před zahájením studijní léčby:

  • ANC ≥ 1,5 × 109/l (1500/l) bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů
  • Počet krevních destiček ≥ 100 × 109/l (100 000/l) bez transfuze
  • Hemoglobin ≥ 90 g/l (9 g/dl) o Pacienti mohou dostat transfuzi, aby bylo splněno toto kritérium.

  • AST, ALT a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 × horní hranice normálu (ULN), s následujícími výjimkami:

    • Pacienti s prokázanými jaterními metastázami: AST a ALT ≤ 5 × ULN
    • Pacienti s prokázanými jaterními nebo kostními metastázami: ALP ≤ 5 × ULN

  • Sérový bilirubin ≤ 1,5 × ULN s následující výjimkou:

    o Pacienti se známou Gilbertovou chorobou: sérový bilirubin ≤3 × ULN

  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN}
  • Sérový albumin ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)
  • Pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: INR nebo aPTT × 1,5 × ULN o Pro pacienty, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci: stabilní antikoagulační režim
• Pacienti s pozitivním onemocněním HIV jsou způsobilí za předpokladu, že jsou stabilní na antiretrovirové léčbě, mají počet CD4 ≥ 200/μl a mají nedetekovatelnou virovou zátěž
• Žádná známá infekce hepatitidou

• Pro ženy ve fertilním věku: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční metody a souhlas zdržet se darování vajíček, jak je definováno níže:

  • Ženy musí zůstat abstinovat nebo používat antikoncepční metody s mírou selhání < 1 % ročně během období léčby a po dobu 5 měsíců po poslední dávce pembrolizumabu a E7777. Ženy se musí ve stejném období zdržet darování vajíček.
  • Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je postmenarchální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a neprodělala chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo dělohy ). Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % ročně zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, hormonální antikoncepce inhibující ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska.
  • Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou adekvátními metodami antikoncepce.

• Pro muže: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat kondom a souhlas zdržet se darování spermatu, jak je definováno níže:

  • S partnerkou ve fertilním věku nebo těhotnou partnerkou musí muži během léčebného období a po dobu 5 měsíců po poslední dávce pembrolizumabu + E7777 zůstat abstinovat nebo používat kondom, aby se zabránilo odhalení embrya. Muži se během stejného období musí zdržet darování spermatu.
  • Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou adekvátními metodami prevence expozice drogám

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří splňují některé z následujících kritérií, budou ze studie vyloučeni:

  • Leptomeningeální onemocnění v anamnéze. Pacienti s mozkovými metastázami jsou povoleni, pokud jejich mozkové metastázy byly adekvátně léčeny chirurgicky nebo ozařováním nebo obojím, byli stabilní po dobu alespoň 6 měsíců a neužívali steroidy.

  • Nekontrolovaná bolest související s nádorem

    • Symptomatické léze (např. kostní metastázy nebo metastázy způsobující impingement nervů) přístupné paliativní radioterapii by měly být léčeny před zařazením. Pacienti by se měli zotavit z účinků záření. Neexistuje žádná požadovaná minimální doba zotavení.
    • Asymptomatické metastatické léze, které by pravděpodobně způsobily funkční deficity nebo nezvladatelnou bolest s dalším růstem (např. epidurální metastázy, které nejsou v současné době spojeny s kompresí míchy), by měly být zváženy pro lokoregionální terapii, pokud je to vhodné před zařazením.

  • Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji)

    o Pacienti se zavedenými katetry (např. PleurX™) jsou povoleni.

  • Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (ionizovaný vápník > 1,5 mmol/l, vápník > 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ULN)

  • Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillain-Barrého syndromu , nebo roztroušená skleróza pro obsáhlejší seznam autoimunitních onemocnění a imunitních nedostatků), s následujícími výjimkami:

    • Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají tyreoidální substituční hormon.
    • Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.

    • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

      • Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla
      • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností
      • Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců

  • Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo známky aktivní pneumonitidy na screeningu hrudníku počítačovou tomografií (CT)

    o Je povolena anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza).

  • Aktivní tuberkulóza
  • Významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda) během 3 měsíců před zahájením studijní léčby, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris
  • Velký chirurgický zákrok, jiný než pro diagnostiku, do 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během studie
  • Anamnéza souběžné druhé primární malignity jiné než primární rakoviny během 3 let před screeningem, s výjimkou malignit se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. 5letá míra OS > 90 %), jako je adekvátně léčený karcinom v situ děložního čípku, nemelanomový karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ nebo karcinom dělohy stadia I
  • Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, ale bez omezení, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžkou pneumonii

  • Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby

    o Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí pro studii.

  • Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů
  • Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může pacienta vystavit vysokému riziku komplikací léčby.
  • Léčba živou, atenuovanou vakcínou během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby takové vakcíny během léčby pembrolizumabem nebo během 5 měsíců po poslední dávce pembrolizumabu
  • Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo HIV test (+) ve screeningovém testu. Není vyžadováno žádné testování na HIV, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem. Povoleni jsou pacienti s infekcí HIV s následující výjimkou: Pacienti infikovaní HIV s účinnou antiretrovirovou terapií s virovou náloží do 6 měsíců od zařazení jsou způsobilí pro tuto studii.
  • Má známou anamnézu infekce hepatitidou B (definovanou jako povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] reaktivní) nebo známou aktivní virovou hepatitidou C (definovanou jako zjištěna HCV RNA [kvalitativní]), s výjimkou následující situace: Pacienti se známou anamnézou hepatitidy B ( definovaný jako povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] reaktivní) nebo známý aktivní virus hepatitidy C (definovaný jako HCV RNA [kvalitativní] je detekována) infekce mohou být zahrnuty, pokud: účastník na stabilní dávce antivirové terapie, virová zátěž HBV pod mez stanovitelnosti. Virová nálož HCV pod limitem kvantifikace.
  • Léčba hodnocenou terapií během 28 dnů před zahájením studijní léčby

  • Předchozí léčba agonisty CD137 nebo terapie blokády imunitního kontrolního bodu, včetně terapeutických protilátek anti-CTLA-4, anti-PD-1 a anti-PD-L1, kromě toho, co je specifikováno v kritériích pro zařazení.

    o Předchozí léčba anti-PD1 nebo anti-CTLA4 je povolena v kohortě s eskalací dávky a předchozí inhibitory PD1/PDL1 jsou povoleny v kohortě expanze MSI-H.

  • Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonu a interleukinu 2 [IL-2]) během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby

  • Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení, kortikosteroidů, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a anti-TNF-α činidel) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby systémové imunosupresivní medikace během studijní léčba, s následujícími výjimkami:

    • Pacienti, kteří dostávali akutní nízkou dávku systémové imunosupresivní medikace nebo jednorázovou pulzní dávku systémové imunosupresivní medikace (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast), jsou způsobilí pro studii po obdržení potvrzení hlavním zkoušejícím.
    • Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např. fludrokortison), kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc (CHOPN) nebo astma nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo adrenální insuficienci.
  • Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny
  • Známá přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku přípravku pembrolizumab
  • Známá alergie nebo přecitlivělost na kteroukoli složku přípravku E7777
  • Těhotenství nebo kojení nebo úmysl otěhotnět během studijní léčby nebo do 6 měsíců u pembrolizumabu a E7777 po poslední dávce studijní léčby o Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 14 dnů před zahájením studijní léčby.