T-regulerende celdepletie met E7777 gecombineerd met pembrolizumab bij recidiverende of gemetastaseerde solide tumoren

Inclusiecriteria:

• Vaardigheid om te voldoen aan het onderzoeksprotocol, naar het oordeel van de onderzoeker
• Histologisch of cytologisch bevestigde solide tumoren (cutaan melanoom, niet-kleincellige longkanker, niercelcarcinoom, endometriumkanker, eierstokkanker, MSI-H solide tumoren (deficiënt mismatch-reparatiesysteem of andere solide tumoren) die zijn gevorderd op of refractair zijn voor standaard van zorgtherapieën voor hun ziekte

• Fase I dosisescalatiefase

  • Gevorderde gemetastaseerde of terugkerende solide tumoren (waar pembrolizumab is goedgekeurd en/of werkzaamheid hebben aangetoond) die zijn gevorderd op of ongevoelig zijn voor standaardbehandelingen voor hun ziekte
  • Voorafgaande anti-PD1- of PDL1-therapie is toegestaan
  • Voorafgaande anti-CTLA4-therapie is toegestaan ​​als er een anti-CTLA4-vrij interval van 6 maanden of meer is geweest
  • Ten minste één eerdere therapielijn in de dosisescalatiefase

• Fase Ib-dosisuitbreidingscohorten

  • Platina-resistente recidiverende eierstokkanker (teruggekomen binnen 6 maanden of minder na eerdere platinatherapie) of post-PD1/PDL1 MSI-H-kankers (mismatch repair deficient tumors). Patiënten in het ovariumcarcinoomcohort moeten chemotherapie plus bevacizumab hebben gekregen, tenzij bevacizumab door de behandelend arts gecontra-indiceerd is of als riskant wordt beschouwd.
  • Voorafgaande 1-5 therapielijnen voor dosisuitbreiding
  • Voorafgaande anti-PD1/PDL1-therapie is toegestaan ​​in het MSI-H-cohort, maar niet in het ovariële cohort
  • Voorafgaande anti-CTLA4-therapie is niet toegestaan.
  • Primaire platina-refractaire kankers zijn uitgesloten in de dosisuitbreiding (verergerd tijdens of binnen 3 maanden na primaire platina-therapie)

• Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1

  o Eerder bestraalde laesies kunnen alleen als meetbare ziekte worden beschouwd als progressie van de ziekte ondubbelzinnig is gedocumenteerd op die plaats sinds de bestraling.

• Beschikbaarheid van een representatief tumorspecimen voor verkennend biomarkeronderzoek
• ECOG-prestatiestatus van 0-1
• Levensverwachting ≥ 6 maanden

• Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumtestresultaten, verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling:

  • ANC ≥ 1,5 × 109/l (1500/l) zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 × 109/L (100.000/L) zonder transfusie
  • Hemoglobine ≥ 90 g/l (9 g/dl) o Patiënten kunnen een transfusie krijgen om aan dit criterium te voldoen.

  • ASAT, ALAT en alkalische fosfatase (ALP) ≤2,5 × bovengrens van normaal (ULN), met de volgende uitzonderingen:

    • Patiënten met gedocumenteerde levermetastasen: ASAT en ALAT ≤ 5 × ULN
    • Patiënten met gedocumenteerde lever- of botmetastasen: ALP ≤ 5 × ULN

  • Serumbilirubine ≤1,5 ​​× ULN met de volgende uitzondering:

    o Patiënten met bekende ziekte van Gilbert: serumbilirubine ≤3 × ULN

  • Serumcreatinine ≤1,5 ​​× ULN}
  • Serumalbumine ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
  • Voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen: INR of aPTT × 1,5 × ULN o Voor patiënten die therapeutische antistolling krijgen: stabiel antistollingsregime
• Patiënten met een positieve HIV-ziekte komen in aanmerking op voorwaarde dat ze stabiel zijn op antiretrovirale therapie, een CD4-aantal ≥ 200/μL hebben en een niet-detecteerbare virale lading hebben
• Geen bekende hepatitis-infectie

• Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: afspraak om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemiddelen te gebruiken, en afspraak om af te zien van het doneren van eicellen, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Vrouwen moeten abstinent blijven of anticonceptie gebruiken met een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende 5 maanden na de laatste dosis pembrolizumab en E7777. Vrouwen moeten gedurende dezelfde periode afzien van het doneren van eicellen.
  • Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als ze postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (≥ 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken en/of baarmoeder). ). Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinding van de eileiders, mannelijke sterilisatie, hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende spiraaltjes en koperspiraaltjes.
  • De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen geschikte anticonceptiemethoden.

• Voor mannen: akkoord om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of een condoom te gebruiken, en akkoord om af te zien van het doneren van sperma, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden of een zwangere vrouwelijke partner, moeten mannen zich onthouden van onthouding of een condoom gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende 5 maanden na de laatste dosis pembrolizumab + E7777 om blootstelling van het embryo te voorkomen. Mannen mogen in diezelfde periode geen sperma doneren.
  • De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen adequate methoden om blootstelling aan geneesmiddelen te voorkomen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek:

  • Geschiedenis van leptomeningeale ziekte. Patiënten met hersenmetastasen worden toegelaten als hun hersenmetastase adequaat is behandeld met chirurgie of bestraling of beide, minimaal 6 maanden stabiel is en geen steroïden gebruikt.

  • Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn

    • Symptomatische laesies (bijv. botmetastasen of metastasen die zenuwbeschadiging veroorzaken) die vatbaar zijn voor palliatieve radiotherapie, moeten voorafgaand aan inschrijving worden behandeld. Patiënten moeten worden hersteld van de effecten van straling. Er is geen vereiste minimale herstelperiode.
    • Asymptomatische metastatische laesies die waarschijnlijk functionele tekorten of hardnekkige pijn met verdere groei zouden veroorzaken (bijv.

  • Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen (eenmaal per maand of vaker)

    o Patiënten met verblijfskatheters (bijv. PleurX™) zijn toegestaan.

  • Ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie (geïoniseerd calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL of gecorrigeerd serumcalcium > ULN)

  • Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipiden-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré of multiple sclerose voor een uitgebreidere lijst van auto-immuunziekten en immuundeficiënties), met de volgende uitzonderingen:

    • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking voor de studie.
    • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor de studie.

    • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

      • Uitslag moet < 10% van het lichaamsoppervlak bedekken
      • De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie
      • Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de afgelopen 12 maanden

  • Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening met computertomografie (CT-scan) van de borstkas

    o Voorgeschiedenis van bestralingspneumonitis in het bestralingsveld (fibrose) is toegestaan.

  • Actieve tuberculose
  • Significante cardiovasculaire ziekte (zoals hartziekte van de New York Heart Association klasse II of hoger, myocardinfarct of cerebrovasculair accident) binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, onstabiele aritmie of onstabiele angina pectoris
  • Grote chirurgische ingreep, anders dan voor diagnose, binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep tijdens de studie
  • Geschiedenis van gelijktijdige tweede primaire maligniteit anders dan de primaire kanker binnen 3 jaar voorafgaand aan screening, met uitzondering van maligniteiten met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. 5-jaars OS-percentage > 90%), zoals adequaat behandeld carcinoom bij situ van de baarmoederhals, niet-melanoom huidcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ of stadium I baarmoederkanker
  • Ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking

  • Behandeling met therapeutische orale of intraveneuze antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling

    o Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om een ​​urineweginfectie of exacerbatie van chronische obstructieve longziekte te voorkomen) komen in aanmerking voor de studie.

  • Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie
  • Elke andere ziekte, metabole stoornis, lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevinding die het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel contra-indiceert, de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of de patiënt een hoog risico op behandelingscomplicaties kan geven
  • Behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een dergelijk vaccin tijdens de behandeling met pembrolizumab of binnen 5 maanden na de laatste dosis pembrolizumab
  • Heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of HIV-test (+) in screeningstest. Er is geen HIV-test vereist, tenzij verplicht door de lokale gezondheidsautoriteit. Patiënten met HIV-infectie zijn toegestaan, met de volgende uitzondering: HIV-geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden na inschrijving een effectieve antiretrovirale therapie met virale lading krijgen, komen in aanmerking voor deze studie.
  • Heeft een bekende voorgeschiedenis van Hepatitis B (gedefinieerd als Hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of bekend actief Hepatitis C-virus (gedefinieerd als HCV RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd) infectie behalve de volgende situatie: Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van Hepatitis B ( gedefinieerd als hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of bekend actief hepatitis C-virus (gedefinieerd als HCV RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd) infectie mogen worden opgenomen als: deelnemer op een stabiele dosis antivirale therapie, HBV-virale belasting onder de grens van kwantificering. HCV-virale belasting onder de kwantificeringsgrens.
  • Behandeling met onderzoekstherapie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling

  • Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten of immuuncheckpoint-blokkadetherapieën, waaronder anti-CTLA-4-, anti-PD-1- en anti-PD-L1-therapeutische antilichamen, behalve wat is gespecificeerd in de opnamecriteria.

    o Eerdere anti-PD1- of anti-CTLA4-therapie is toegestaan ​​in het dosisescalatiecohort en eerdere PD1/PDL1-remmers zijn toegestaan ​​in het MSI-H-expansiecohort.

  • Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon en interleukine 2 [IL-2]) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling

  • Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en anti-TNF-α-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van systemische immunosuppressieve medicatie tijdens studiebehandeling, met de volgende uitzonderingen:

    • Patiënten die acute, laaggedoseerde systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulsdosis systemische immunosuppressieve medicatie kregen (bijv. 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie) komen in aanmerking voor het onderzoek nadat bevestiging door de hoofdonderzoeker is verkregen.
    • Patiënten die mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison), corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte (COPD) of astma, of laaggedoseerde corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie kregen, komen in aanmerking voor de studie.
  • Geschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
  • Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van Chinese hamsters of voor een van de bestanddelen van de pembrolizumab-formulering
  • Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van de E7777-formulering
  • Zwangerschap of borstvoeding, of de intentie om zwanger te worden tijdens de studiebehandeling of binnen 6 maanden voor pembrolizumab en E7777 na de laatste dosis van de studiebehandeling o Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.