Depleção de Células T-reguladoras com E7777 Combinado com Pembrolizumabe em Tumores Sólidos Recorrentes ou Metastáticos

Critério de inclusão:

• Capacidade de cumprir o protocolo do estudo, no julgamento do investigador
• Tumores sólidos confirmados histologicamente ou citologicamente (melanoma cutâneo, câncer de pulmão de células não pequenas, carcinoma de células renais, câncer de endométrio, câncer de ovário, tumores sólidos MSI-H (sistema de reparo de incompatibilidade deficiente ou outros tumores sólidos) que progrediram ou são refratários ao padrão de terapias de cuidado para sua doença

• Fase de escalonamento de dose da Fase I

  • Tumores sólidos metastáticos ou recorrentes avançados (nos quais o pembrolizumabe é aprovado e/ou demonstrou eficácia) que progrediram ou são refratários às terapias padrão de tratamento para sua doença
  • A terapia anterior anti-PD1 ou PDL1 é permitida
  • A terapia anti-CTLA4 anterior é permitida se houver um intervalo livre de anti-CTLA4 de 6 meses ou mais
  • Pelo menos uma linha anterior de terapia na fase de escalonamento de dose

• Coortes de expansão de dose da Fase Ib

  • Câncer de ovário recorrente resistente à platina (recorreu dentro de 6 meses ou menos da terapia anterior com platina) ou câncer pós-PD1/PDL1 MSI-H (tumores deficientes no reparo incompatível). As pacientes na coorte de câncer de ovário devem ter recebido quimioterapia mais bevacizumabe, a menos que o bevacizumabe seja contra-indicado ou considerado arriscado pelo médico assistente.
  • Antes de 1-5 linhas de terapia para expansão da dose
  • A terapia anti-PD1/PDL1 anterior é permitida na coorte MSI-H, mas não na coorte ovariana
  • A terapia anti-CTLA4 anterior não é permitida.
  • Os cânceres primários refratários à platina são excluídos na expansão da dose (progrediram durante ou dentro de 3 meses da terapia primária com platina)

• Doença mensurável por RECIST v1.1

  o As lesões previamente irradiadas podem ser consideradas como doenças mensuráveis ​​apenas se a doença progressiva tiver sido inequivocamente documentada naquele local desde a radiação.

• Disponibilidade de uma amostra de tumor representativa para pesquisa exploratória de biomarcadores
• Status de desempenho ECOG de 0-1
• Expectativa de vida ≥ 6 meses

• Função hematológica e de órgão-alvo adequada, definida pelos seguintes resultados de testes laboratoriais, obtidos dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo:

  • CAN ≥ 1,5 × 109/L (1500/L) sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos
  • Contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L (100.000/L) sem transfusão
  • Hemoglobina ≥ 90 g/L (9 g/dL) o Os pacientes podem ser transfundidos para atender a este critério.

  • AST, ALT e fosfatase alcalina (ALP) ≤2,5 × limite superior do normal (LSN), com as seguintes exceções:

    • Pacientes com metástases hepáticas documentadas: AST e ALT ≤ 5 × LSN
    • Pacientes com metástases hepáticas ou ósseas documentadas: ALP ≤ 5 × LSN

  • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​× LSN com a seguinte exceção:

    o Pacientes com doença de Gilbert conhecida: bilirrubina sérica ≤3 × LSN

  • Creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN}
  • Albumina sérica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
  • Para pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica: INR ou aPTT × 1,5 × ULN o Para pacientes que recebem anticoagulação terapêutica: esquema anticoagulante estável
• Pacientes com doença HIV positiva são elegíveis desde que estejam estáveis ​​na terapia anti-retroviral, tenham contagem de CD4 ≥ 200/μL e carga viral indetectável
• Nenhuma infecção de hepatite conhecida

• Para mulheres com potencial para engravidar: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos e concordância em não doar óvulos, conforme definido abaixo:

  • As mulheres devem permanecer abstinentes ou usar métodos contraceptivos com taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por 5 meses após a dose final de pembrolizumabe e E7777. As mulheres devem abster-se de doar óvulos durante este mesmo período.
  • Uma mulher é considerada em idade fértil se ela é pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (≥ 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários e/ou útero ). Exemplos de métodos anticoncepcionais com taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura bilateral de trompas, esterilização masculina, anticoncepcionais hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre.
  • A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos adequados de contracepção.

• Para homens: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar preservativo, e concordância em não doar esperma, conforme definido abaixo:

  • Com uma parceira com potencial para engravidar ou parceira grávida, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo durante o período de tratamento e por 5 meses após a dose final de pembrolizumab + E7777 para evitar a exposição do embrião. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período.
  • A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e abstinência não são métodos adequados para prevenir a exposição à droga

Critério de exclusão:

• Os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos da entrada no estudo:

  • Histórico de doença leptomeníngea. Pacientes com metástases cerebrais são permitidos se suas metástases cerebrais foram adequadamente tratadas com cirurgia ou radioterapia ou ambos, se permaneceram estáveis ​​por pelo menos 6 meses e não receberam esteroides.

  • Dor não controlada relacionada ao tumor

    • Lesões sintomáticas (por exemplo, metástases ósseas ou metástases que causam compressão do nervo) passíveis de radioterapia paliativa devem ser tratadas antes da inscrição. Os pacientes devem ser recuperados dos efeitos da radiação. Não há período mínimo de recuperação exigido.
    • Lesões metastáticas assintomáticas que provavelmente causariam déficits funcionais ou dor intratável com maior crescimento (por exemplo, metástase epidural que não está atualmente associada à compressão da medula espinhal) devem ser consideradas para terapia locorregional, se apropriado, antes da inscrição.

  • Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou com mais frequência)

    o Pacientes com cateteres permanentes (por exemplo, PleurX™) são permitidos.

  • Hipercalcemia não controlada ou sintomática (cálcio ionizado > 1,5 mmol/L, cálcio > 12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN)

  • Doença autoimune ativa ou história ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , ou esclerose múltipla para uma lista mais abrangente de doenças autoimunes e deficiências imunológicas), com as seguintes exceções:

    • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo.
    • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em um regime de insulina são elegíveis para o estudo.

    • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:

      • A erupção deve cobrir < 10% da área de superfície corporal
      • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência
      • Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteroides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses

  • História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por drogas ou pneumonite idiopática ou evidência de pneumonia ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax

    o Histórico de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitido.

  • tuberculose ativa
  • Doença cardiovascular significativa (como classe II da New York Heart Association ou doença cardíaca maior, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral) dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo, arritmia instável ou angina instável
  • Procedimento cirúrgico importante, exceto para diagnóstico, dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o estudo
  • História de segunda malignidade primária concomitante além do câncer primário dentro de 3 anos antes da triagem, com exceção de malignidades com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, taxa de SG em 5 anos > 90%), como carcinoma tratado adequadamente em situ do colo do útero, carcinoma de pele não melanoma, câncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ ou câncer uterino em estágio I
  • Infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave

  • Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo

    o Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo.

  • Transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos
  • Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que contraindique o uso de um medicamento em investigação, pode afetar a interpretação dos resultados ou pode tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento
  • Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o tratamento com pembrolizumabe ou dentro de 5 meses após a dose final de pembrolizumabe
  • Tem uma história conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou teste de HIV (+) no teste de triagem. Nenhum teste de HIV é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local. São permitidos pacientes com infecção por HIV com as seguintes exceções: pacientes infectados por HIV em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral dentro de 6 meses após a inscrição são elegíveis para este estudo.
  • Tem um histórico conhecido de infecção por Hepatite B (definida como antígeno de superfície da Hepatite B [HBsAg] reativo) ou pelo vírus da Hepatite C ativo conhecido (definido como HCV RNA [qualitativo] detectado), exceto na seguinte situação: Pacientes com histórico conhecido de Hepatite B ( definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativa) ou infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite C (definida como HCV RNA [qualitativa] detectada) pode ser incluída se: participante em uma dose estável de terapia antiviral, carga viral de HBV abaixo da limite de quantificação. Carga viral do VHC abaixo do limite de quantificação.
  • Tratamento com terapia experimental dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo

  • Tratamento prévio com agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico, incluindo anticorpos terapêuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1, exceto o que é especificado nos critérios de inclusão.

    o A terapia anti-PD1 ou anti-CTLA4 anterior é permitida na coorte de escalonamento de dose e os inibidores PD1/PDL1 anteriores são permitidos na coorte de expansão MSI-H.

  • Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon e interleucina 2 [IL-2]) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo

  • Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, mas não limitado a, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-TNF-α) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante tratamento do estudo, com as seguintes exceções:

    • Os pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica aguda de baixa dose ou uma dose única de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteroides para alergia ao contraste) são elegíveis para o estudo após a confirmação do investigador principal.
    • Os pacientes que receberam mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteroides para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma, ou corticosteroides em baixas doses para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo.
  • História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
  • Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de pembrolizumabe
  • Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da formulação E7777
  • Gravidez ou amamentação, ou intenção de engravidar durante o tratamento do estudo ou dentro de 6 meses para pembrolizumabe e E7777 após a dose final do tratamento do estudo o As mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez sérico até 14 dias antes do início do tratamento do estudo.