T-regulatorisk celledepletion med E7777 kombineret med Pembrolizumab i tilbagevendende eller metastatiske solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Evne til at overholde undersøgelsesprotokollen efter investigators vurdering
• Histologisk eller cytologisk bekræftede solide tumorer (kutan melanom, ikke-småcellet lungecancer, nyrecellecarcinom, endometriecancer, ovariecancer, MSI-H solide tumorer (mangelfuldt mismatch reparationssystem eller andre solide tumorer), der er udviklet på eller refraktære til standard behandling af deres sygdom

• Fase I dosiseskaleringsfase

  • Avancerede metastatiske eller tilbagevendende solide tumorer (hvor pembrolizumab er godkendt og/eller har vist effekt), som har udviklet sig på eller er modstandsdygtige over for standardbehandlinger for deres sygdom
  • Forudgående anti-PD1- eller PDL1-behandling er tilladt
  • Forudgående anti-CTLA4-behandling er tilladt, hvis der er et anti-CTLA4-frit interval på 6 måneder eller mere
  • Mindst én tidligere behandlingslinje i dosiseskaleringsfasen

• Fase Ib dosisudvidelseskohorter

  • Platinresistent tilbagevendende ovariecancer (gentaget inden for 6 måneder eller mindre efter tidligere platinbehandling) eller post-PD1/PDL1 MSI-H-cancer (mismatch reparationsmanglende tumorer). Patienter i ovariecancer-kohorten skal have modtaget kemoterapi plus bevacizumab, medmindre bevacizumab er kontraindiceret eller anses for risikabelt pr. behandlende læge.
  • Forud for 1-5 behandlingslinjer til dosisudvidelse
  • Forudgående anti-PD1/PDL1-behandling er tilladt i MSI-H-kohorten, men ikke i ovarie-kohorten
  • Forudgående anti-CTLA4-behandling er ikke tilladt.
  • Primære platin-refraktære cancerformer er udelukket i dosisudvidelsen (fremskridt under eller inden for 3 måneder efter primær platinbehandling)

• Målbar sygdom pr. RECIST v1.1

  o Tidligere bestrålede læsioner kan kun betragtes som målbar sygdom, hvis progressiv sygdom er blevet utvetydigt dokumenteret på det sted siden strålingen.

• Tilgængelighed af en repræsentativ tumorprøve til eksplorativ biomarkørforskning
• ECOG Performance Status på 0-1
• Forventet levetid ≥ 6 måneder

• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, defineret af følgende laboratorietestresultater, opnået inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling:

  • ANC ≥ 1,5 × 109/L (1500/L) uden støtte til granulocytkolonistimulerende faktor
  • Blodpladeantal ≥ 100 × 109/L (100.000/L) uden transfusion
  • Hæmoglobin ≥ 90 g/L (9 g/dL) o Patienter kan få transfusion for at opfylde dette kriterium.

  • AST, ALT og alkalisk fosfatase (ALP) ≤2,5 × øvre normalgrænse (ULN), med følgende undtagelser:

    • Patienter med dokumenterede levermetastaser: ASAT og ALAT ≤ 5 × ULN
    • Patienter med dokumenterede lever- eller knoglemetastaser: ALP ≤ 5 × ULN

  • Serumbilirubin ≤1,5 ​​× ULN med følgende undtagelse:

    o Patienter med kendt Gilberts sygdom: serumbilirubin ≤3 × ULN

  • Serumkreatinin ≤1,5 ​​× ULN}
  • Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
  • For patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering: INR eller aPTT × 1,5 × ULN o For patienter, der får terapeutisk antikoagulering: stabilt antikoagulant regime
• Patienter med en positiv HIV-sygdom er kvalificerede, forudsat at de er stabile på antiretroviral behandling, har et CD4-tal ≥ 200/μL og har en upåviselig virusmængde
• Ingen kendt hepatitisinfektion

• For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsmetoder og aftale om at afstå fra at donere æg, som defineret nedenfor:

  • Kvinder skal forblive afholdende eller anvende præventionsmetoder med en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i 5 måneder efter den sidste dosis af pembrolizumab og E7777. Kvinder skal undlade at donere æg i samme periode.
  • En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarkal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisation (fjernelse af æggestokke og/eller livmoder). ). Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % pr. år omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonelle svangerskabsforebyggende midler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine kobberanordninger.
  • Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrækkelige præventionsmetoder.

• For mænd: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge kondom og aftale om at afstå fra at donere sæd, som defineret nedenfor:

  • Med en kvindelig partner i den fødedygtige alder eller gravid kvindelig partner skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom i behandlingsperioden og i 5 måneder efter den sidste dosis pembrolizumab + E7777 for at undgå at udsætte embryonet. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode.
  • Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrækkelige metoder til at forhindre lægemiddeleksponering

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra undersøgelsen:

  • Historie om leptomeningeal sygdom. Patienter med hjernemetastaser er tilladt, hvis deres hjernemetastaser blev tilstrækkeligt behandlet med kirurgi eller stråling eller begge dele, har været stabile i mindst 6 måneder og ikke på steroider.

  • Ukontrolleret tumorrelateret smerte

    • Symptomatiske læsioner (f.eks. knoglemetastaser eller metastaser, der forårsager nerveimping), der er modtagelige for palliativ strålebehandling, bør behandles før indskrivning. Patienter bør komme sig fra virkningerne af stråling. Der er ingen påkrævet minimumsrestitutionsperiode.
    • Asymptomatiske metastatiske læsioner, der sandsynligvis vil forårsage funktionelle underskud eller vanskelige smerter med yderligere vækst (f.eks. epidural metastaser, der i øjeblikket ikke er forbundet med rygmarvskompression), bør overvejes til lokoregional terapi, hvis det er relevant før tilmelding.

  • Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere)

    o Patienter med indlagt katetre (f.eks. PleurX™) er tilladt.

  • Ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi (ioniseret calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium > ULN)

  • Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Guillagrens syndrom, Sjögren syndrom eller multipel sklerose for en mere omfattende liste over autoimmune sygdomme og immundefekter), med følgende undtagelser:

    • Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoidea-erstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen.
    • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen.

    • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

      • Udslæt skal dække < 10 % af kropsoverfladen
      • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topikale kortikosteroider
      • Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder

  • Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse på screening thorax computertomografi (CT) scanning

    o Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.

  • Aktiv tuberkulose
  • Betydelig kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse II eller større hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina
  • Større kirurgisk indgreb, bortset fra til diagnose, inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en større kirurgisk procedure under undersøgelsen
  • Anamnese med samtidig anden primær malignitet ud over den primære cancer inden for 3 år før screening, med undtagelse af maligniteter med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. 5-års OS-rate > 90%), såsom tilstrækkeligt behandlet karcinom i situ af livmoderhalsen, ikke-melanom hudcarcinom, lokaliseret prostatacancer, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmoderkræft
  • Alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse

  • Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

    o Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede til undersøgelsen.

  • Forud for allogen stamcelle- eller fastorgantransplantation
  • Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller kan gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer
  • Behandling med en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en sådan vaccine under pembrolizumab-behandling eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis af pembrolizumab
  • Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV)-infektion eller HIV-test (+) i screeningstest. Ingen HIV-test er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed. Patienter med HIV-infektion med følgende undtagelse er tilladt: HIV-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med viral belastning inden for 6 måneder efter tilmelding er kvalificerede til dette forsøg.
  • Har en kendt historie med hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller kendt aktiv hepatitis C virus (defineret som HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infektion undtagen følgende situation: Patienter med en kendt historie med hepatitis B ( defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller kendt aktivt hepatitis C-virus (defineret som HCV RNA [kvalitativ] er påvist) tillades infektion inkluderet, hvis: deltager på en stabil dosis af antiviral terapi, HBV viral belastning under kvantificeringsgrænse. HCV viral belastning under kvantificeringsgrænsen.
  • Behandling med forsøgsbehandling inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

  • Forudgående behandling med CD137-agonister eller immuncheckpoint-blokadeterapier, herunder anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer undtagen hvad der er specificeret i inklusionskriterierne.

    o Tidligere anti-PD1- eller anti-CTLA4-behandling er tilladt i dosiseskaleringskohorten, og tidligere PD1/PDL1-hæmmere er tilladt i MSI-H-ekspansionskohorten.

  • Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

  • Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-TNF-α-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medicin studiebehandling med følgende undtagelser:

    • Patienter, der modtog akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis af systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalificerede til undersøgelsen, efter at Principal Investigator bekræftelse er opnået.
    • Patienter, der fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider mod kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller astma eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er kvalificerede til undersøgelsen.
  • Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
  • Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller over for enhver komponent i pembrolizumab-formuleringen
  • Kendt allergi eller overfølsomhed over for enhver komponent i E7777-formuleringen
  • Graviditet eller amning, eller intention om at blive gravid under undersøgelsesbehandling eller inden for 6 måneder for pembrolizumab og E7777 efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen o Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serumgraviditetstestresultat inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen.