Deplezione delle cellule T-regolatorie con E7777 in combinazione con pembrolizumab nei tumori solidi ricorrenti o metastatici

Criterio di inclusione:

• Capacità di rispettare il protocollo dello studio, a giudizio dello sperimentatore
• Tumori solidi confermati istologicamente o citologicamente (melanoma cutaneo, carcinoma polmonare non a piccole cellule, carcinoma a cellule renali, carcinoma endometriale, carcinoma ovarico, tumori solidi MSI-H (sistema di riparazione del mismatch carente o altri tumori solidi) che sono progrediti o refrattari allo standard delle terapie di cura per la loro malattia

• Fase I fase di escalation della dose

  • Tumori solidi metastatici avanzati o ricorrenti (in cui pembrolizumab è approvato e/o ha mostrato efficacia) che sono progrediti o refrattari alle terapie standard per la loro malattia
  • È consentita una precedente terapia anti-PD1 o PDL1
  • È consentita una precedente terapia anti-CTLA4 se aveva un intervallo libero anti-CTLA4 di 6 mesi o più
  • Almeno una precedente linea di terapia nella fase di aumento della dose

• Coorti di espansione della dose di fase Ib

  • Carcinoma ovarico ricorrente resistente al platino (recidivato entro 6 mesi o meno dalla precedente terapia con platino) o tumori MSI-H post-PD1/PDL1 (tumori con deficit di riparazione del mismatch). Le pazienti nella coorte con carcinoma ovarico devono aver ricevuto chemioterapia più bevacizumab a meno che bevacizumab non sia controindicato o considerato rischioso per il medico curante.
  • Precedente 1-5 linee di terapia per l'espansione della dose
  • La precedente terapia anti-PD1/PDL1 è consentita nella coorte MSI-H ma non nella coorte ovarica
  • Non è consentita una precedente terapia anti-CTLA4.
  • I tumori primari refrattari al platino sono esclusi dall'espansione della dose (progressi durante o entro 3 mesi dalla terapia primaria con platino)

• Malattia misurabile secondo RECIST v1.1

  o Lesioni precedentemente irradiate possono essere considerate malattia misurabile solo se la malattia progressiva è stata documentata in modo inequivocabile in quel sito dopo la radiazione.

• Disponibilità di un campione tumorale rappresentativo per la ricerca esplorativa sui biomarcatori
• ECOG Performance Status di 0-1
• Aspettativa di vita ≥ 6 mesi

• Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati dei test di laboratorio, ottenuti entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio:

  • ANC ≥ 1,5 × 109/L (1500/L) senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti
  • Conta piastrinica ≥ 100 × 109/L (100.000/L) senza trasfusione
  • Emoglobina ≥ 90 g/L (9 g/dL) o I pazienti possono essere sottoposti a trasfusione per soddisfare questo criterio.

  • AST, ALT e fosfatasi alcalina (ALP) ≤2,5 × limite superiore della norma (ULN), con le seguenti eccezioni:

    • Pazienti con metastasi epatiche documentate: AST e ALT ≤ 5 × ULN
    • Pazienti con documentate metastasi epatiche o ossee: ALP ≤ 5 × ULN

  • Bilirubina sierica ≤1,5 ​​× ULN con la seguente eccezione:

    o Pazienti con malattia di Gilbert nota: bilirubina sierica ≤3 × ULN

  • Creatinina sierica ≤1,5 ​​× ULN}
  • Albumina sierica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
  • Per i pazienti che non ricevono l'anticoagulazione terapeutica: INR o aPTT × 1,5 × ULN o Per i pazienti che ricevono l'anticoagulazione terapeutica: regime anticoagulante stabile
• I pazienti con una malattia da HIV positiva sono idonei a condizione che siano stabili in terapia antiretrovirale, abbiano una conta dei CD4 ≥ 200/μL e abbiano una carica virale non rilevabile
• Nessuna infezione da epatite nota

• Per le donne in età fertile: consenso a mantenere l'astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi e accordo ad astenersi dal donare ovuli, come definito di seguito:

  • Le donne devono mantenere l'astinenza o utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per 5 mesi dopo la dose finale di pembrolizumab ed E7777. Le donne devono astenersi dal donare ovuli durante questo stesso periodo.
  • Una donna è considerata potenzialmente fertile se è in postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (asportazione di ovaie e/o utero ). Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, i contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, i dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e i dispositivi intrauterini al rame.
  • L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermia o metodi postovulatori) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi adeguati.

• Per gli uomini: accordo a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare un preservativo e accordo ad astenersi dal donare sperma, come definito di seguito:

  • Con una partner femminile in età fertile o una partner femminile incinta, gli uomini devono mantenere l'astinenza o usare il preservativo durante il periodo di trattamento e per 5 mesi dopo la dose finale di pembrolizumab + E7777 per evitare di esporre l'embrione. Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo.
  • L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad esempio, calendario, ovulazione, metodi sintotermici o postovulazione) e l'astinenza non sono metodi adeguati per prevenire l'esposizione al farmaco

Criteri di esclusione:

• I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dall'ingresso nello studio:

  • Storia della malattia leptomeningea. I pazienti con metastasi cerebrali sono ammessi se la loro metastasi cerebrale è stata adeguatamente trattata con chirurgia o radioterapia o entrambi, sono stati stabili per almeno 6 mesi e non sotto steroidi.

  • Dolore incontrollato correlato al tumore

    • Le lesioni sintomatiche (ad es. Metastasi ossee o metastasi che causano conflitto nervoso) suscettibili di radioterapia palliativa devono essere trattate prima dell'arruolamento. I pazienti devono essere recuperati dagli effetti delle radiazioni. Non è richiesto un periodo minimo di recupero.
    • Lesioni metastatiche asintomatiche che probabilmente causerebbero deficit funzionali o dolore intrattabile con ulteriore crescita (ad esempio, metastasi epidurali che non sono attualmente associate alla compressione del midollo spinale) dovrebbero essere prese in considerazione per la terapia loco-regionale, se appropriata, prima dell'arruolamento.

  • Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente)

    o Sono ammessi pazienti con cateteri permanenti (ad es. PleurX™).

  • Ipercalcemia incontrollata o sintomatica (calcio ionizzato > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN)

  • Malattia autoimmune o deficienza immunitaria attiva o pregressa, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré , o sclerosi multipla per un elenco più completo di malattie autoimmuni e deficienze immunitarie), con le seguenti eccezioni:

    • I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che sono in terapia con ormone sostitutivo della tiroide sono eleggibili per lo studio.
    • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio.

    • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

      • L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea
      • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza
      • Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richieda psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti

  • Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzante (p. es., bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace

    o È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).

  • Tubercolosi attiva
  • - Malattie cardiovascolari significative (come malattie cardiache di Classe II o maggiori secondo la New York Heart Association, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare) nei 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio, aritmia instabile o angina instabile
  • Intervento chirurgico maggiore, diverso da quello diagnostico, entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di un intervento chirurgico importante durante lo studio
  • Anamnesi di secondo tumore maligno primario concomitante diverso dal tumore primario nei 3 anni precedenti lo screening, ad eccezione dei tumori maligni con un rischio trascurabile di metastasi o morte (per es., tasso di OS a 5 anni > 90%), come carcinoma adeguatamente trattato in situ della cervice, carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale in situ o carcinoma uterino di stadio I
  • Infezione grave nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave

  • Trattamento con antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio

    o I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o esacerbazione di malattia polmonare ostruttiva cronica) sono ammissibili allo studio.

  • Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
  • Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
  • Trattamento con un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di tale vaccino durante il trattamento con pembrolizumab o entro 5 mesi dopo la dose finale di pembrolizumab
  • Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o test HIV (+) nel test di screening. Non è richiesto alcun test HIV se non richiesto dall'autorità sanitaria locale. Sono ammessi pazienti con infezione da HIV con la seguente eccezione: I pazienti con infezione da HIV in terapia antiretrovirale efficace con carica virale entro 6 mesi dall'arruolamento sono eleggibili per questo studio.
  • Ha una storia nota di epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o un'infezione attiva nota del virus dell'epatite C (definita come HCV RNA [qualitativo] viene rilevata) eccetto la seguente situazione: Pazienti con una storia nota di epatite B ( definito come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o virus dell'epatite C attivo noto (definito come HCV RNA [qualitativo] rilevato) possono essere inclusi se: partecipante a una dose stabile di terapia antivirale, carica virale dell'HBV inferiore al limite di quantificazione. Carica virale HCV inferiore al limite di quantificazione.
  • Trattamento con terapia sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio

  • - Precedente trattamento con agonisti CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1, ad eccezione di quanto specificato nei criteri di inclusione.

    o La precedente terapia anti-PD1 o anti-CTLA4 è consentita nella coorte di aumento della dose e i precedenti inibitori PD1/PDL1 sono consentiti nella coorte di espansione MSI-H.

  • Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e interleuchina 2 [IL-2]) entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco (qualunque sia il più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio

  • Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF-α) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o previsione della necessità di farmaci immunosoppressivi sistemici durante trattamento in studio, con le seguenti eccezioni:

    • I pazienti che hanno ricevuto un farmaco immunosoppressore sistemico acuto a basso dosaggio o una singola dose pulsata di un farmaco immunosoppressore sistemico (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al contrasto) sono idonei per lo studio dopo che è stata ottenuta la conferma del ricercatore principale.
    • I pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. Fludrocortisone), corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica sono eleggibili per lo studio.
  • Anamnesi di gravi reazioni anafilattiche allergiche ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine ​​di fusione
  • Ipersensibilità nota ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di pembrolizumab
  • Allergia o ipersensibilità nota a qualsiasi componente della formulazione E7777
  • Gravidanza o allattamento o intenzione di iniziare una gravidanza durante il trattamento in studio o entro 6 mesi per pembrolizumab ed E7777 dopo l'ultima dose del trattamento in studio o Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.