再発または転移性固形腫瘍における E7777 とペムブロリズマブの併用による T 制御性細胞の枯渇

包含基準:

• 研究者の判断による、研究プロトコールに従う能力
• 組織学的または細胞学的に確認された固形腫瘍（皮膚黒色腫、非小細胞肺癌、腎細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、MSI-H固形腫瘍（ミスマッチ修復システムの欠損またはその他の固形腫瘍））で、標準以上に進行している、または標準に対して難治性である病気のケア療法の

• フェーズ I 用量漸増フェーズ

  • 進行した転移性または再発性固形腫瘍（ペムブロリズマブが承認されている、および/または有効性が示されている場合）で、疾患の標準治療で進行した、または治療に抵抗性である
  • 以前の抗PD1またはPDL1療法は許可されています
  • 以前の抗CTLA4療法は、抗CTLA4療法を行わない間隔が6か月以上であれば許可されます。
  • 用量漸増段階における少なくとも 1 つの以前の治療ライン

• 第Ib相用量拡大コホート

  • プラチナ耐性再発卵巣がん（以前のプラチナ治療から6か月以内に再発）またはPD1/PDL1後のMSI-Hがん（ミスマッチ修復欠損腫瘍）。 卵巣がんコホートの患者は、ベバシズマブが禁忌であるか、治療医師によってリスクがあるとみなされていない限り、化学療法とベバシズマブを受けていなければなりません。
  • 用量拡大のための以前の1～5ラインの治療
  • 過去の抗PD1/PDL1療法はMSI-Hコホートでは許可されるが、卵巣コホートでは許可されない
  • 以前の抗CTLA4療法は許可されません。
  • 原発性プラチナ難治性がんは用量拡大の対象から除外されます（初回プラチナ療法中またはその3か月以内に進行したがん）

• RECIST v1.1 による測定可能な疾患

  o 以前に放射線照射を受けた病変は、放射線照射後にその部位で進行性疾患が明確に記録されている場合にのみ、測定可能な疾患とみなすことができます。

• 探索的バイオマーカー研究のための代表的な腫瘍標本の入手可能性
• ECOG パフォーマンス ステータス 0-1
• 平均余命 ≥ 6 か月

• 治験治療開始前14日以内に得られた、以下の臨床検査結果によって定義される適切な血液機能および末端臓器機能：

  • ANC ≥ 1.5 × 109/L (1500/L) 顆粒球コロニー刺激因子サポートなし
  • 輸血なしの血小板数 ≥ 100 × 109/L (100,000/L)
  • ヘモグロビン ≥ 90 g/L (9 g/dL) o この基準を満たすために患者に輸血を行うことができます。

  • AST、ALT、およびアルカリホスファターゼ (ALP) ≤2.5 × 正常値の上限 (ULN) ただし、以下の例外があります。

    • 肝転移が確認されている患者: AST および ALT ≤ 5 × ULN
    • 肝転移または骨転移が確認されている患者: ALP ≤ 5 × ULN

  • 血清ビリルビン ≤1.5 × ULN ただし、以下の例外があります。

    o 既知のギルバート病患者: 血清ビリルビン ≤ 3 × ULN

  • 血清クレアチニン ≤1.5 × ULN}
  • 血清アルブミン ≥ 25 g/L (2.5 g/dL)
  • 抗凝固療法を受けていない患者の場合: INR または aPTT × 1.5 × ULN o 抗凝固療法を受けている患者の場合: 安定した抗凝固療法
• HIV 陽性患者は、抗レトロウイルス療法で安定しており、CD4 数が 200/μL 以上で、ウイルス量が検出不能である場合に限り、対象となります。
• 肝炎感染は知られていない

• 妊娠の可能性のある女性の場合: 以下に定義するように、禁欲を続ける (異性間性交を控える) か避妊方法を使用することに同意し、卵子提供を控えることに同意する。

  • 女性は、治療期間中およびペムブロリズマブと E7777 の最終投与後の 5 か月間、禁欲を続けるか、失敗率が年間 1% 未満の避妊方法を使用する必要があります。 女性はこの期間中は卵子提供を控えなければなりません。
  • 女性は初経後であり、閉経後の状態（閉経以外の原因が特定されず、無月経が連続12か月以上続いている）に達しておらず、不妊手術（卵巣および/または子宮の摘出）を受けていない場合、妊娠の可能性があるとみなされます。 ）。 失敗率が年間 1% 未満の避妊方法の例には、両側卵管結紮、男性不妊手術、排卵を阻害するホルモン避妊薬、ホルモン放出子宮内避妊具、銅製子宮内避妊具などがあります。
  • 性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間と患者の好みの通常のライフスタイルに関連して評価される必要があります。 定期的な禁欲（例、カレンダー、排卵、対症療法、または排卵後の方法）や離脱は、適切な避妊方法ではありません。

• 男性の場合: 以下に定義するように、禁欲を続けること (異性間性交を控える) またはコンドームを使用することに同意し、精子の提供を控えることに同意する。

  • 妊娠の可能性のある女性パートナーまたは妊娠中の女性パートナーの場合、男性は胚の露出を避けるために、治療期間中およびペムブロリズマブ + E7777の最終投与後5か月間は禁欲を続けるかコンドームを使用する必要があります。 男性はこの期間中、精子の提供を控えなければなりません。
  • 性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間と患者の好みの通常のライフスタイルに関連して評価される必要があります。 定期的な禁欲（例、カレンダー、排卵、対症療法、または排卵後の方法）や離脱は、薬物曝露を防ぐ適切な方法ではありません。

除外基準:

• 以下の基準のいずれかを満たす患者は、研究への参加から除外されます。

  • 軟髄膜疾患の病歴。 脳転移のある患者は、脳転移が手術または放射線、またはその両方で適切に治療され、少なくとも6か月間安定しており、ステロイドを使用していない場合に許可されます。

  • 制御不能な腫瘍関連の痛み

    • 緩和放射線療法の対象となる症候性病変（例、骨転移、または神経衝突を引き起こす転移）は、登録前に治療する必要があります。 患者は放射線の影響から回復する必要があります。 必要な最低回復期間はありません。
    • さらなる成長に伴って機能障害や難治性の痛みを引き起こす可能性が高い無症候性の転移病変（例、現在脊髄圧迫と関連していない硬膜外転移）は、登録前に適切であれば局所領域療法を検討する必要があります。

  • 制御されていない胸水、心嚢水、または腹水を繰り返し排液処置（月に1回以上の頻度）を必要とする場合

    o 留置カテーテル (PleurX™ など) を装着した患者は許可されます。

  • 制御不能または症候性の高カルシウム血症（イオン化カルシウム > 1.5 mmol/L、カルシウム > 12 mg/dL、または修正血清カルシウム > ULN）

  • 重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群を含むがこれらに限定されない、自己免疫疾患または免疫不全の活動性または既往歴、自己免疫疾患と免疫不全のより包括的なリストについては多発性硬化症）、ただし次の例外があります。

    • 自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴があり、甲状腺補充ホルモンを投与されている患者が研究の対象となる。
    • インスリン療法を受けており、コントロールされている1型糖尿病患者が研究の対象となる。

    • 湿疹、乾癬、慢性単純苔癬、または皮膚症状のみを伴う白斑の患者（たとえば、乾癬性関節炎の患者は除外されます）は、以下の条件をすべて満たす限り、研究の対象となります。

      • 発疹は体表面積の 10% 未満を覆わなければなりません
      • 疾患はベースラインでは十分に制御されており、低効力の局所コルチコステロイドのみが必要です
      • 過去 12 か月以内に、ソラレンと紫外線 A 線照射、メトトレキサート、レチノイド、生物学的製剤、経口カルシニューリン阻害剤、または高効力または経口コルチコステロイドを必要とする基礎疾患の急性増悪が発生していない

  • -特発性肺線維症、器質化肺炎（閉塞性細気管支炎など）、薬剤性肺炎、特発性肺炎の病歴、または胸部コンピュータ断層撮影（CT）スキャンのスクリーニングにおける活動性肺炎の証拠

    o 放射線照射野における放射線肺炎（線維症）の病歴は許可されます。

  • 活動性結核
  • -治験治療開始前3か月以内の重大な心血管疾患（ニューヨーク心臓協会クラスII以上の心疾患、心筋梗塞、脳血管障害など）、不安定不整脈、または不安定狭心症
  • -治験治療開始前4週間以内の診断以外の大規模な外科的処置、または研究中に大規模な外科的処置の必要性が予想される
  • -スクリーニング前の3年以内に、原発がん以外の二次原発悪性腫瘍の同時発症の病歴がある。ただし、適切に治療されたがんなど、転移または死亡のリスクが無視できる悪性腫瘍（例：5年生存率＞90％）を除く。子宮頸部上皮がん、非黒色腫皮膚がん、限局性前立腺がん、上皮内乳管がん、またはステージ I の子宮がん
  • -治験治療開始前4週間以内の重度の感染症（感染症の合併症、菌血症、または重度の肺炎による入院を含むがこれらに限定されない）

  • -治験治療開始前2週間以内の治療用経口またはIV抗生物質による治療

    o 予防的抗生物質の投与を受けている患者（例、尿路感染症または慢性閉塞性肺疾患の悪化を防ぐため）は研究の対象となります。

  • 同種幹細胞または固形臓器の移植歴がある
  • 治験薬の使用を禁忌とする他の疾患、代謝機能障害、身体検査所見、または臨床検査所見がある場合、結果の解釈に影響を与える可能性があり、または患者を治療合併症のリスクが高くする可能性があります。
  • -治験治療の開始前4週間以内に弱毒生ワクチンによる治療、またはペムブロリズマブ治療中またはペムブロリズマブの最終投与後5か月以内にそのようなワクチンの必要性が予測される
  • ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染歴、またはスクリーニング検査でHIV検査（+）の既往歴がある。 地元の保健当局によって義務付けられていない限り、HIV 検査は必要ありません。 HIV 感染患者は、以下の例外を除いて許可されます。登録後 6 か月以内にウイルス量を伴う効果的な抗レトロウイルス療法を受けている HIV 感染患者は、この試験の参加資格があります。
  • 以下の状況を除き、B型肝炎（B型肝炎表面抗原[HBsAg]反応性と定義される）または既知の活性型C型肝炎ウイルス（HCV RNA [定性]が検出されると定義される）感染の既知の病歴を有する：B型肝炎の既知の病歴を持つ患者（ B 型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反応性として定義される）または既知の活性型 C 型肝炎ウイルス（HCV RNA [定性的] が検出されると定義される）感染は、次の場合に含めることが許可されます： 安定した用量の抗ウイルス療法を受けている参加者、HBV ウイルス量が基準値未満である定量化の限界。 HCV ウイルス量が定量限界を下回っている。
  • -治験治療開始前28日以内に治験治療による治療を受けている

  • -CD137アゴニストまたは免疫チェックポイント阻害療法（対象基準に指定されているものを除く、抗CTLA-4、抗PD-1、および抗PD-L1治療用抗体を含む）による以前の治療。

    o 以前の抗 PD1 または抗 CTLA4 療法は用量漸増コホートで許可され、以前の PD1/PDL1 阻害剤は MSI-H 拡大コホートで許可されます。

  • -治験治療開始前の4週間または薬剤の5半減期（いずれか長い方）以内の全身免疫刺激剤（インターフェロンおよびインターロイキン2[IL-2]を含むがこれらに限定されない）による治療

  • -治験治療開始前2週間以内の全身免疫抑制薬（コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、抗TNF-α薬を含むがこれらに限定されない）による治療、または治験期間中の全身免疫抑制薬の必要性が予想される患者ただし、以下の例外を除きます。

    • 急性の低用量の全身免疫抑制剤投与または1回パルス用量の全身免疫抑制剤投与（例：造影剤アレルギーに対する48時間のコルチコステロイド）を受けた患者は、研究代表者の確認が得られた後、研究の対象となる。
    • ミネラロコルチコイド（フルドロコルチゾンなど）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）または喘息に対するコルチコステロイド、または起立性低血圧または副腎不全に対する低用量コルチコステロイドの投与を受けた患者が研究の対象となる。
  • キメラ抗体またはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー性アナフィラキシー反応の病歴
  • チャイニーズハムスター卵巣細胞生成物またはペムブロリズマブ製剤のいずれかの成分に対する既知の過敏症
  • E7777製剤のいずれかの成分に対する既知のアレルギーまたは過敏症
  • 妊娠中または授乳中、または治験治療中、または治験治療の最終投与後ペムブロリズマブおよびE7777の場合は6か月以内に妊娠する予定 ○ 妊娠の可能性のある女性は、治験治療開始前14日以内に血清妊娠検査結果が陰性でなければなりません。