Истощение Т-регуляторных клеток с помощью E7777 в сочетании с пембролизумабом при рецидивирующих или метастатических солидных опухолях

Критерии включения:

• Способность соблюдать протокол исследования, по мнению исследователя
• Гистологически или цитологически подтвержденные солидные опухоли (меланома кожи, немелкоклеточный рак легкого, почечно-клеточная карцинома, рак эндометрия, рак яичников, солидные опухоли MSI-H (недостаточная система репарации несоответствия или другие солидные опухоли), которые прогрессировали или рефрактерны к стандарту лечения их заболеваний

• Фаза I фазы повышения дозы

  • Прогрессирующие метастатические или рецидивирующие солидные опухоли (где пембролизумаб одобрен и/или продемонстрирована эффективность), которые прогрессируют или не поддаются стандартной терапии их заболевания
  • Разрешена предшествующая терапия анти-PD1 или PDL1.
  • Предварительная терапия анти-CTLA4 разрешена, если интервал без анти-CTLA4 составлял 6 месяцев или более.
  • По крайней мере, одна предшествующая линия терапии в фазе повышения дозы

• Когорты увеличения дозы фазы Ib

  • Резистентный к платине рецидивирующий рак яичников (возникший в течение 6 месяцев или менее после предшествующей терапии препаратами платины) или пост-PD1/PDL1 MSI-H рак (опухоли с дефицитом репарации несоответствия). Пациенты в когорте рака яичников должны получать химиотерапию плюс бевацизумаб, за исключением случаев, когда бевацизумаб противопоказан или считается рискованным по мнению лечащего врача.
  • Предшествующие 1-5 линий терапии для увеличения дозы
  • Предварительная анти-PD1/PDL1-терапия разрешена в когорте MSI-H, но не в когорте яичников.
  • Предварительная анти-CTLA4 терапия не допускается.
  • Первичные платинорезистентные виды рака исключаются при увеличении дозы (прогрессирование во время или в течение 3 месяцев первичной терапии препаратами платины).

• Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST v1.1

  o Ранее облученные поражения можно считать измеримым заболеванием только в том случае, если после облучения в этом месте однозначно задокументировано прогрессирование заболевания.

• Наличие репрезентативного образца опухоли для поискового исследования биомаркеров
• Статус производительности ECOG 0-1
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 6 месяцев

• Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая по результатам следующих лабораторных анализов, полученных в течение 14 дней до начала исследуемого лечения:

  • ANC ≥ 1,5 × 109/л (1500/л) без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 × 109/л (100 000/л) без переливания
  • Гемоглобин ≥ 90 г/л (9 г/дл) o Пациентам, отвечающим этому критерию, могут быть сделаны переливания крови.

  • АСТ, АЛТ и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤2,5 × верхний предел нормы (ВГН), за следующими исключениями:

    • Пациенты с подтвержденными метастазами в печень: АСТ и АЛТ ≤ 5 × ВГН
    • Пациенты с подтвержденными метастазами в печень или кости: ЩФ ≤ 5 × ВГН

  • Билирубин сыворотки ≤1,5 ​​× ВГН, за следующим исключением:

    o Пациенты с известной болезнью Жильбера: сывороточный билирубин ≤3 × ВГН

  • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​× ВГН}
  • Сывороточный альбумин ≥ 25 г/л (2,5 г/дл)
  • Для пациентов, не получающих терапевтическую антикоагулянтную терапию: МНО или АЧТВ × 1,5 × ВГН o Для пациентов, получающих терапевтическую антикоагулянтную терапию: стабильный режим антикоагулянтной терапии
• Пациенты с положительным ВИЧ-статусом имеют право на участие в исследовании при условии, что они стабильны на фоне антиретровирусной терапии, имеют количество CD4 ≥ 200/мкл и неопределяемую вирусную нагрузку.
• Инфекция гепатита неизвестна

• Для женщин детородного возраста: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции, а также согласие воздерживаться от донорства яйцеклеток, как определено ниже:

  • Женщины должны воздерживаться или использовать методы контрацепции с частотой неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение 5 месяцев после последней дозы пембролизумаба и E7777. Женщины должны воздерживаться от донорства яйцеклеток в этот же период.
  • Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархальном периоде, не достигла постменопаузального состояния (≥ 12 месяцев непрерывной аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удаление яичников и/или матки). ). Примеры методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и медные внутриматочные спирали.
  • Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются адекватными методами контрацепции.

• Для мужчин: согласие воздерживаться (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать презерватив, а также согласие воздерживаться от донорства спермы, как определено ниже:

  • С партнершей детородного возраста или беременной женщиной мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив в течение периода лечения и в течение 5 месяцев после последней дозы пембролизумаба + E7777, чтобы избежать воздействия на эмбрион. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период.
  • Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются адекватными методами предотвращения воздействия наркотиков.

Критерий исключения:

• Пациенты, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены из участия в исследовании:

  • Лептоменингеальная болезнь в анамнезе. Пациенты с метастазами в головной мозг допускаются, если их метастазы в головной мозг были адекватно вылечены хирургическим вмешательством или лучевой терапией, или тем и другим, были стабильны в течение не менее 6 месяцев и не принимали стероиды.

  • Неконтролируемая боль, связанная с опухолью

    • Симптоматические поражения (например, метастазы в костях или метастазы, вызывающие защемление нерва), поддающиеся паллиативной лучевой терапии, следует лечить до включения в исследование. Пациенты должны быть восстановлены от последствий радиации. Минимальный восстановительный период не установлен.
    • Бессимптомные метастатические поражения, которые могут вызвать функциональный дефицит или непреодолимую боль с дальнейшим ростом (например, эпидуральные метастазы, которые в настоящее время не связаны со сдавлением спинного мозга), должны быть рассмотрены для локо-регионарной терапии, если это уместно, до включения в исследование.

  • Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур (один раз в месяц или чаще)

    o Допускаются пациенты с постоянными катетерами (например, PleurX™).

  • Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (ионизированный кальций > 1,5 ммоль/л, кальций > 12 мг/дл или скорректированный кальций в сыворотке > ВГН)

  • Активное или имеющееся в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре. или рассеянный склероз для более полного списка аутоиммунных заболеваний и иммунодефицитов), за следующими исключениями:

    • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие заместительную гормональную терапию щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании.
    • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.

    • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключены) имеют право на участие в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

      • Сыпь должна покрывать < 10% поверхности тела.
      • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
      • Отсутствие острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами в течение предшествующих 12 месяцев.

  • История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита или идиопатического пневмонита или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки

    o В анамнезе допускается лучевой пневмонит в поле облучения (фиброз).

  • Активный туберкулез
  • Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, сердечное заболевание класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения) в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия
  • Обширное хирургическое вмешательство, не связанное с диагностикой, в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости в серьезном хирургическом вмешательстве во время исследования.
  • Наличие в анамнезе второго первичного злокачественного новообразования, отличного от первичного рака, в течение 3 лет до скрининга, за исключением злокачественных новообразований с незначительным риском метастазирования или смерти (например, 5-летняя выживаемость > 90%), таких как адекватно леченная карцинома в situ шейки матки, немеланомная карцинома кожи, локализованный рак предстательной железы, протоковая карцинома in situ или рак матки I стадии
  • Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.

  • Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения

    o Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании.

  • Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов
  • Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые противопоказывают использование исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов или могут подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
  • Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидаемая потребность в такой вакцине во время лечения пембролизумабом или в течение 5 месяцев после последней дозы пембролизумаба.
  • Имеет известную историю заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или теста на ВИЧ (+) в скрининговом тесте. Тестирование на ВИЧ не требуется, если это не предписано местными органами здравоохранения. Допускаются пациенты с ВИЧ-инфекцией со следующим исключением: ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие эффективную антиретровирусную терапию с вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев после включения, имеют право на участие в этом испытании.
  • Имеет известный анамнез гепатита В (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или известный активный вирус гепатита С (определяется как РНК ВГС [качественный]), за исключением следующей ситуации: пациенты с известным анамнезом гепатита В ( (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или известный активный вирус гепатита С (определяется как обнаружена РНК ВГС [качественно]) инфекция может быть включена, если: участник получает стабильную дозу противовирусной терапии, вирусная нагрузка ВГВ ниже предел количественного определения. Вирусная нагрузка ВГС ниже предела количественного определения.
  • Лечение исследуемой терапией в течение 28 дней до начала исследуемого лечения

  • Предшествующее лечение агонистами CD137 или терапией блокады иммунных контрольных точек, включая терапевтические антитела против CTLA-4, анти-PD-1 и анти-PD-L1, за исключением того, что указано в критериях включения.

    o Предварительная терапия анти-PD1 или анти-CTLA4 разрешена в когорте с эскалацией дозы, а предшествующие ингибиторы PD1/PDL1 разрешены в когорте расширения MSI-H.

  • Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин-2 [ИЛ-2]) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.

  • Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и анти-ФНО-α агенты) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости системных иммунодепрессантов во время лечение в рамках исследования, за следующими исключениями:

    • Пациенты, получившие острые низкие дозы системных иммунодепрессантов или одноразовую импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, кортикостероиды в течение 48 часов при аллергии на контраст), имеют право на участие в исследовании после получения подтверждения главного исследователя.
    • Пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или астме, или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности, подходили для участия в исследовании.
  • История тяжелых аллергических анафилактических реакций на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки
  • Известная гиперчувствительность к клеточным продуктам яичников китайского хомячка или к любому компоненту пембролизумаба.
  • Известная аллергия или гиперчувствительность к любому компоненту препарата E7777.
  • Беременность или кормление грудью, или намерение забеременеть во время исследуемого лечения или в течение 6 месяцев для пембролизумаба и E7777 после последней дозы исследуемого лечения o Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.