Depleción de células T reguladoras con E7777 combinado con pembrolizumab en tumores sólidos recurrentes o metastásicos

Criterios de inclusión:

• Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio, a juicio del investigador
• Tumores sólidos confirmados histológica o citológicamente (melanoma cutáneo, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de células renales, cáncer de endometrio, cáncer de ovario, tumores sólidos MSI-H (sistema de reparación de errores deficientes u otros tumores sólidos) que han progresado o son refractarios al estándar de terapias de cuidado para su enfermedad

• Fase I Fase de escalada de dosis

  • Tumores sólidos recurrentes o metastásicos avanzados (donde pembrolizumab está aprobado y/o ha demostrado eficacia) que han progresado o son refractarios a las terapias de atención estándar para su enfermedad
  • Se permite la terapia previa anti-PD1 o PDL1
  • Se permite la terapia anti-CTLA4 previa si tuvo un intervalo libre de anti-CTLA4 de 6 meses o más
  • Al menos una línea de terapia previa en la fase de escalada de dosis

• Cohortes de expansión de dosis de fase Ib

  • Cáncer de ovario recurrente resistente al platino (recurrencia dentro de los 6 meses o menos de la terapia previa con platino) o cánceres post-PD1/PDL1 MSI-H (tumores deficientes en la reparación de errores). Los pacientes en la cohorte de cáncer de ovario deben haber recibido quimioterapia más bevacizumab a menos que bevacizumab esté contraindicado o se considere riesgoso según el médico tratante.
  • 1-5 líneas previas de terapia para expansión de dosis
  • Se permite la terapia anti-PD1/PDL1 previa en la cohorte MSI-H pero no en la cohorte ovárica
  • No se permite el tratamiento previo con anti-CTLA4.
  • Los cánceres primarios refractarios al platino están excluidos en la expansión de la dosis (progresaron durante o dentro de los 3 meses posteriores a la terapia primaria con platino)

• Enfermedad medible según RECIST v1.1

  o Las lesiones previamente irradiadas se pueden considerar como enfermedad medible solo si la enfermedad progresiva se ha documentado inequívocamente en ese sitio desde la radiación.

• Disponibilidad de una muestra tumoral representativa para la investigación exploratoria de biomarcadores
• Estado de rendimiento ECOG de 0-1
• Esperanza de vida ≥ 6 meses

• Función hematológica y de órganos diana adecuada, definida por los siguientes resultados de pruebas de laboratorio, obtenidos dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio:

  • ANC ≥ 1,5 × 109/L (1500/L) sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos
  • Recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L (100 000/L) sin transfusión
  • Hemoglobina ≥ 90 g/L (9 g/dL) o Los pacientes pueden recibir una transfusión para cumplir con este criterio.

  • AST, ALT y fosfatasa alcalina (ALP) ≤2.5 × límite superior normal (ULN), con las siguientes excepciones:

    • Pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y ALT ≤ 5 × LSN
    • Pacientes con metástasis hepáticas o óseas documentadas: ALP ≤ 5 × LSN

  • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​× ULN con la siguiente excepción:

    o Pacientes con enfermedad de Gilbert conocida: bilirrubina sérica ≤3 × LSN

  • Creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN}
  • Albúmina sérica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
  • Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica: INR o aPTT × 1,5 × ULN o Para pacientes que reciben anticoagulación terapéutica: régimen anticoagulante estable
• Los pacientes con una enfermedad VIH positiva son elegibles siempre que estén estables con la terapia antirretroviral, tengan un recuento de CD4 ≥ 200/μL y tengan una carga viral indetectable.
• No se conoce infección por Hepatitis

• Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos, y acuerdo de abstenerse de donar óvulos, como se define a continuación:

  • Las mujeres deben permanecer abstinentes o usar métodos anticonceptivos con una tasa de falla de < 1 % por año durante el período de tratamiento y durante 5 meses después de la dosis final de pembrolizumab y E7777. Las mujeres deben abstenerse de donar óvulos durante este mismo período.
  • Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que no sea la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero). ). Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre.
  • La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos adecuados.

• Para hombres: acuerdo de permanecer abstinente (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar un condón, y acuerdo de abstenerse de donar esperma, como se define a continuación:

  • Con una pareja femenina en edad fértil o una pareja femenina embarazada, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón durante el período de tratamiento y durante los 5 meses posteriores a la última dosis de pembrolizumab + E7777 para evitar la exposición del embrión. Los hombres deben abstenerse de donar semen durante este mismo período.
  • La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos adecuados para prevenir la exposición al fármaco.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos del estudio:

  • Antecedentes de enfermedad leptomeníngea. Los pacientes con metástasis cerebrales están permitidos si su metástasis cerebral se trató adecuadamente con cirugía o radiación o ambas, se han mantenido estables durante al menos 6 meses y no toman esteroides.

  • Dolor relacionado con el tumor no controlado

    • Las lesiones sintomáticas (p. ej., metástasis óseas o metástasis que causan pinzamiento nervioso) susceptibles de radioterapia paliativa deben tratarse antes de la inscripción. Los pacientes deben recuperarse de los efectos de la radiación. No hay un período mínimo de recuperación requerido.
    • Las lesiones metastásicas asintomáticas que probablemente causarían déficits funcionales o dolor intratable con mayor crecimiento (p. ej., metástasis epidural que actualmente no está asociada con la compresión de la médula espinal) deben considerarse para terapia locorregional si corresponde antes de la inscripción.

  • Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia)

    o Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX™).

  • Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > LSN)

  • Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia, que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , o esclerosis múltiple para obtener una lista más completa de enfermedades autoinmunes y deficiencias inmunológicas), con las siguientes excepciones:

    • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.
    • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que reciben un régimen de insulina son elegibles para el estudio.

    • Los pacientes con eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica están excluidos) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

      • La erupción debe cubrir < 10 % de la superficie corporal
      • La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
      • Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores

  • Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección

    o Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).

  • Tuberculosis activa
  • Enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca clase II o superior de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, arritmia inestable o angina inestable
  • Procedimiento de cirugía mayor, que no sea para diagnóstico, dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el estudio
  • Antecedentes de una segunda neoplasia maligna primaria concurrente distinta del cáncer primario dentro de los 3 años anteriores a la selección, con la excepción de neoplasias malignas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., tasa de SG a 5 años > 90 %), como el carcinoma tratado adecuadamente en in situ del cuello uterino, carcinoma de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ o cáncer de útero en estadio I
  • Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otros, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.

  • Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio

    o Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.

  • Trasplante alogénico previo de células madre u órganos sólidos
  • Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco en investigación, que pueda afectar la interpretación de los resultados o que pueda hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
  • Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento con pembrolizumab o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final de pembrolizumab
  • Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o prueba de VIH (+) en la prueba de detección. No se requieren pruebas de VIH a menos que lo ordene la autoridad de salud local. Se permiten pacientes con infección por VIH con la siguiente excepción: los pacientes infectados por VIH que reciben una terapia antirretroviral efectiva con carga viral dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción son elegibles para este ensayo.
  • Tiene un historial conocido de infección por hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o infección por el virus de la hepatitis C activa conocida (definida como ARN del VHC [cualitativo] detectado), excepto en la siguiente situación: Pacientes con un historial conocido de hepatitis B ( definida como reactiva al antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]) o infección por el virus de la hepatitis C activa conocida (definida como ARN del VHC [cualitativo] detectado) se permite incluir si: el participante recibe una dosis estable de terapia antiviral, la carga viral del VHB está por debajo de la límite de cuantificación. Carga viral del VHC por debajo del límite de cuantificación.
  • Tratamiento con terapia en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio

  • Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, incluidos los anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 y anti-PD-L1, excepto lo que se especifica en los criterios de inclusión.

    o Se permite el tratamiento previo con anti-PD1 o anti-CTLA4 en la cohorte de aumento de dosis y se permiten inhibidores previos de PD1/PDL1 en la cohorte de expansión de MSI-H.

  • Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina 2 [IL-2]) dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio

  • Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF-α) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:

    • Los pacientes que recibieron medicamentos inmunosupresores sistémicos en dosis bajas agudas o una dosis única de medicamentos inmunosupresores sistémicos (por ejemplo, 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio después de que se haya obtenido la confirmación del investigador principal.
    • Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.
  • Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
  • Hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de pembrolizumab
  • Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquier componente de la formulación E7777
  • Embarazo o lactancia, o intención de quedar embarazada durante el tratamiento del estudio o dentro de los 6 meses para pembrolizumab y E7777 después de la dosis final del tratamiento del estudio o Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.