재발성 또는 전이성 고형 종양에서 Pembrolizumab과 결합된 E7777을 사용한 T-조절 세포 고갈

포함 기준:

• 조사자의 판단에 따라 연구 프로토콜을 준수할 수 있는 능력
• 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 고형 종양(피부 ​​흑색종, 비소세포 폐암, 신장 세포 암종, 자궁내막암, 난소암, MSI-H 고형 종양(부족한 불일치 복구 시스템 또는 기타 고형 종양)이 표준으로 진행되었거나 불응성임) 그들의 질병에 대한 치료 요법의

• 1상 용량 증량 단계

  • 진행성 전이성 또는 재발성 고형 종양(펨브롤리주맙이 승인 및/또는 효능을 보인 경우)이 질병에 대한 표준 치료 요법으로 진행되었거나 불응성임
  • 사전 항 PD1 또는 PDL1 요법이 허용됩니다.
  • 이전 항-CTLA4 치료는 6개월 이상의 항-CTLA4 자유 간격이 있는 경우 허용됩니다.
  • 용량 증량 단계에서 적어도 하나의 이전 치료 라인

• Ib상 용량 확장 코호트

  • 백금 내성 재발성 난소암(이전 백금 요법 후 6개월 이내에 재발) 또는 PD1/PDL1 MSI-H 후 암(부적합 복구 결핍 종양). 난소암 코호트의 환자는 치료 의사에 따라 베바시주맙이 금기 사항이거나 위험한 것으로 간주되지 않는 한 화학 요법과 베바시주맙을 받아야 합니다.
  • 용량 확장을 위한 이전 1-5개 라인의 요법
  • 이전 항-PD1/PDL1 요법은 MSI-H 코호트에서 허용되지만 난소 코호트에서는 허용되지 않습니다.
  • 사전 항-CTLA4 요법은 허용되지 않습니다.
  • 원발성 백금-불응성 암은 용량 확장에서 제외됩니다(일차 백금 요법 중 또는 3개월 이내에 진행됨).

• RECIST v1.1에 따라 측정 가능한 질병

  o 이전에 방사선 조사된 병변은 방사선 조사 이후 해당 부위에서 진행성 질병이 명백하게 기록된 경우에만 측정 가능한 질병으로 간주될 수 있습니다.

• 탐색적 바이오마커 연구를 위한 대표적인 종양 표본의 가용성
• 0-1의 ECOG 성능 상태
• 기대 수명 ≥ 6개월

• 연구 치료 시작 전 14일 이내에 얻은 다음 실험실 검사 결과로 정의되는 적절한 혈액학적 및 말단 기관 기능:

  • 과립구 콜로니 자극 인자 지원 없이 ANC ≥ 1.5 × 109/L(1500/L)
  • 수혈 없이 혈소판 수 ≥ 100 × 109/L(100,000/L)
  • 헤모글로빈 ≥ 90g/L(9g/dL) o 환자는 이 기준을 충족하기 위해 수혈을 받을 수 있습니다.

  • AST, ALT 및 ALP(alkaline phosphatase) ≤2.5 × 정상 상한(ULN), 다음 예외:

    • 문서화된 간 전이가 있는 환자: AST 및 ALT ≤ 5 × ULN
    • 문서화된 간 또는 뼈 전이가 있는 환자: ALP ≤ 5 × ULN

  • 다음을 제외하고 혈청 빌리루빈 ≤1.5 × ULN:

    o 길버트병이 알려진 환자: 혈청 빌리루빈 ≤3 × ULN

  • 혈청 크레아티닌 ≤1.5 × ULN}
  • 혈청 알부민 ≥ 25g/L(2.5g/dL)
  • 치료 항응고 요법을 받지 않는 환자의 경우: INR 또는 aPTT × 1.5 × ULN o 치료 항응고 요법을 받는 환자의 경우: 안정적인 항응고 요법
• 양성 HIV 질환이 있는 환자는 항레트로바이러스 요법에 안정적이고 CD4 수치가 200/μL 이상이며 검출할 수 없는 바이러스 부하가 있는 경우 자격이 있습니다.
• 알려진 간염 감염 없음

• 가임 여성의 경우: 금욕(이성애 성교 자제) 또는 피임 방법 사용에 대한 동의 및 아래에 정의된 난자 기증을 삼가는 동의:

  • 여성은 치료 기간 동안과 펨브롤리주맙 및 E7777의 최종 투여 후 5개월 동안 금욕을 유지하거나 실패율이 연간 1% 미만인 피임법을 사용해야 합니다. 여성은 같은 기간 동안 난자 기증을 삼가야 합니다.
  • 여성은 초경 후이고 폐경 후 상태에 도달하지 않았으며(폐경 외에 확인된 원인이 없는 연속적인 12개월 이상의 무월경) 불임 수술(난소 및/또는 자궁 제거)을 받지 않은 경우 가임 여성으로 간주됩니다. ). 실패율이 연간 1% 미만인 피임 방법의 예로는 양측 난관 결찰, 남성 불임술, 배란을 억제하는 호르몬 피임법, 호르몬 방출 자궁 내 장치 및 구리 자궁 내 장치가 있습니다.
  • 성적 금욕의 신뢰성은 임상 시험 기간과 환자의 선호 및 일상 생활 방식과 관련하여 평가되어야 합니다. 주기적인 금욕(예: 달력, 배란, 증상체온 또는 배란 후 방법) 및 금단은 적절한 피임 방법이 아닙니다.

• 남성의 경우: 금욕(이성애 성교 자제) 또는 콘돔 사용에 대한 동의 및 아래에 정의된 대로 정자 기증을 자제한다는 동의:

  • 가임기 여성 파트너 또는 임신한 여성 파트너가 있는 경우 남성은 배아 노출을 피하기 위해 치료 기간 및 펨브롤리주맙 + E7777의 최종 투여 후 5개월 동안 금욕을 하거나 콘돔을 사용해야 합니다. 남성은 이 같은 기간 동안 정자 기증을 삼가야 합니다.
  • 성적 금욕의 신뢰성은 임상 시험 기간과 환자의 선호 및 일상 생활 방식과 관련하여 평가되어야 합니다. 주기적인 금욕(예: 달력, 배란, 증상체온 또는 배란 후 방법) 및 금단은 약물 노출을 예방하는 적절한 방법이 아닙니다.

제외 기준:

• 다음 기준 중 하나를 충족하는 환자는 연구 등록에서 제외됩니다.

  • 연수막 질환의 병력. 뇌 전이 환자는 뇌 전이가 수술이나 방사선 또는 둘 다로 적절하게 치료되었고 최소 6개월 동안 안정적이었고 스테로이드를 사용하지 않은 경우 허용됩니다.

  • 조절되지 않는 종양 관련 통증

    • 완화적 방사선 요법을 받을 수 있는 증상이 있는 병변(예: 뼈 전이 또는 신경 충돌을 유발하는 전이)은 등록 전에 치료해야 합니다. 환자는 방사선의 영향으로부터 회복되어야 합니다. 필요한 최소 복구 기간은 없습니다.
    • 추가 성장과 함께 기능적 결손 또는 난치성 통증을 유발할 가능성이 있는 무증상 전이성 병변(예: 현재 척수 압박과 관련되지 않은 경막외 전이)은 등록 전에 적절한 경우 국소 치료를 위해 고려되어야 합니다.

  • 조절되지 않는 흉수, 심낭 삼출 또는 반복적인 배액 절차가 필요한 복수(한 달에 한 번 이상)

    o 유치 카테터(예: PleurX™)가 있는 환자는 허용됩니다.

  • 조절되지 않거나 증상이 있는 고칼슘혈증(이온화 칼슘 > 1.5mmol/L, 칼슘 > 12mg/dL 또는 보정된 혈청 칼슘 > ULN)

  • 중증 근무력증, 근염, 자가면역성 간염, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 항인지질 항체 증후군, 베게너 육아종증, 쇼그렌 증후군, 길랭-바레 증후군을 포함하되 이에 국한되지 않는 자가면역 질환 또는 면역 결핍의 활성 또는 병력 , 또는 다발성 경화증(자가 면역 질환 및 면역 결핍의 보다 포괄적인 목록), 다음은 예외입니다.

    • 갑상선 대체 호르몬을 복용하고 있는 자가면역 관련 갑상선 기능 저하증 병력이 있는 환자가 연구 대상입니다.
    • 인슐린 요법을 받고 있는 통제된 제1형 진성 당뇨병 환자는 연구에 적합합니다.

    • 습진, 건선, 만성 단순 태선 또는 피부 증상만 있는 백반증 환자(예: 건선성 관절염 환자 제외)는 다음 조건을 모두 충족하는 경우 연구에 적합합니다.

      • 발진은 신체 표면적의 < 10%를 덮어야 합니다.
      • 질병은 기준선에서 잘 통제되며 효능이 낮은 국소 코르티코스테로이드만 필요합니다.
      • 지난 12개월 이내에 psoralen + 자외선 A 방사선, 메토트렉세이트, 레티노이드, 생물학적 제제, 경구 칼시뉴린 억제제 또는 고효능 또는 경구 코르티코스테로이드를 필요로 하는 근본적인 상태의 급성 악화가 발생하지 않음

  • 특발성 폐 섬유증, 조직성 폐렴(예: 폐쇄성 세기관지염), 약물 유발성 폐렴 또는 특발성 폐렴의 병력, 또는 선별 흉부 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔에서 활동성 폐렴의 증거

    o 방사선 분야의 방사선 폐렴(섬유증) 병력은 허용됩니다.

  • 활동성 결핵
  • 연구 치료 시작 전 3개월 이내의 중대한 심혈관 질환(예: 뉴욕심장협회 2등급 이상의 심장 질환, 심근경색 또는 뇌혈관 사고), 불안정 부정맥 또는 불안정 협심증
  • 연구 치료 시작 전 4주 이내의 진단을 위한 것 이외의 주요 수술 또는 연구 기간 동안 주요 수술이 필요할 것으로 예상되는 경우
  • 전이 또는 사망 위험이 무시할 수 있는 악성 종양(예: 5년 OS 비율 > 90%)을 제외하고 스크리닝 전 3년 이내에 원발성 암 이외의 동시 이차 원발성 악성 종양의 병력(예: 5년 OS 비율 > 90%) 자궁경부 상피내암, 비흑색종 피부암종, 국소 전립선암, 상피내관암종 또는 I기 자궁암
  • 감염, 균혈증 또는 중증 폐렴의 합병증으로 인한 입원을 포함하되 이에 국한되지 않는 연구 치료 시작 전 4주 이내에 중증 감염

  • 연구 치료 시작 전 2주 이내에 치료용 경구 또는 IV 항생제 치료

    o 예방적 항생제(예: 요로 감염 또는 만성 폐쇄성 폐질환 악화를 예방하기 위해)를 받는 환자는 연구에 적합합니다.

  • 이전 동종 줄기 세포 또는 고형 장기 이식
  • 연구 약물의 사용을 금하는 다른 질병, 대사 기능 장애, 신체 검사 소견 또는 임상 실험실 소견은 결과 해석에 영향을 미치거나 환자를 치료 합병증의 고위험에 놓이게 할 수 있습니다.
  • 연구 치료 시작 전 4주 이내 또는 펨브롤리주맙 치료 중 또는 펨브롤리주맙 최종 투여 후 5개월 이내에 그러한 백신이 필요할 것으로 예상되는 약독화 생백신으로 치료
  • 인간면역결핍바이러스(HIV) 감염 병력이 있거나 선별검사에서 HIV 검사(+)가 있는 것으로 알려진 자. 지역 보건 당국에서 지시하지 않는 한 HIV 검사는 필요하지 않습니다. 다음과 같은 예외를 제외하고 HIV 감염 환자가 허용됩니다. 등록 후 6개월 이내에 바이러스 로드가 있는 효과적인 항레트로바이러스 요법을 받고 있는 HIV 감염 환자는 이 시험에 적합합니다.
  • 다음 상황을 제외하고 B형 간염(B형 간염 표면 항원[HBsAg] 반응성으로 정의됨) 또는 알려진 활동성 C형 간염 바이러스(HCV RNA[질적]가 검출됨으로 정의됨) 감염의 알려진 병력이 있습니다: 알려진 B형 간염 병력이 있는 환자( B형 간염 표면 항원[HBsAg] 반응성으로 정의됨) 또는 알려진 활성 C형 간염 바이러스(HCV RNA[질적]가 검출됨으로 정의됨) 감염은 다음과 같은 경우에 포함될 수 있습니다. 정량의 한계. 정량 한계 미만의 HCV 바이러스 부하.
  • 연구 치료 시작 전 28일 이내에 연구 요법으로 치료

  • 포함 기준에 명시된 것을 제외하고 항-CTLA-4, 항-PD-1 및 항-PD-L1 치료 항체를 포함하여 CD137 작용제 또는 면역 체크포인트 차단 요법으로 사전 치료.

    o 이전 항-PD1 또는 항-CTLA4 요법은 용량 증량 코호트에서 허용되고 이전 PD1/PDL1 억제제는 MSI-H 확장 코호트에서 허용됩니다.

  • 연구 치료 시작 전 4주 또는 약물의 5 반감기(둘 중 더 긴 기간) 내에 전신 면역자극제(인터페론 및 인터류킨 2[IL-2]를 포함하되 이에 국한되지 않음)를 사용한 치료

  • 연구 치료 시작 전 2주 이내에 전신 면역억제제(코르티코스테로이드, 시클로포스파마이드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 탈리도마이드 및 항-TNF-α 제제를 포함하되 이에 국한되지 않음)로 치료하거나 연구 기간 동안 전신 면역억제제가 필요할 것으로 예상되는 경우 다음을 제외하고 연구 치료:

    • 급성, 저용량 전신 면역억제제 또는 전신 면역억제제(예: 조영제 알레르기에 대한 48시간 코르티코스테로이드)의 1회 맥박 투여를 받은 환자는 주임 연구원의 확인을 받은 후 연구에 참여할 수 있습니다.
    • 무기질 코르티코이드(예: 플루드로코르티손), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 또는 천식에 대한 코르티코스테로이드 또는 기립성 저혈압 또는 부신 기능 부전에 대한 저용량 코르티코스테로이드를 투여받은 환자는 연구에 적합합니다.
  • 키메라 또는 인간화 항체 또는 융합 단백질에 대한 심각한 알레르기성 아나필락시스 반응의 병력
  • 차이니즈 햄스터 난소 세포 제품 또는 펨브롤리주맙 제형의 모든 성분에 대해 알려진 과민성
  • E7777 제형의 구성 요소에 대해 알려진 알레르기 또는 과민증
  • 임신 또는 모유 수유, 또는 연구 치료 중 또는 연구 치료의 최종 투여 후 펨브롤리주맙 및 E7777의 경우 6개월 이내에 임신하려는 의도 o 가임 여성은 연구 치료 시작 전 14일 이내에 음성 혈청 임신 검사 결과를 가져야 합니다.