Avoin, monikeskustutkimus 2. vaiheen durvalumabista (MEDI4736) + olaparibia ylläpitohoitona kiinaksi

Sisällyttämiskriteerit:

1. Mies tai nainen ≥ 18 vuotta seulontahetkellä.
2. Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen, joka sisältää tietoisen suostumuksen lomakkeessa (ICF) ja tässä pöytäkirjassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen.
3. Kirjallinen tietoinen suostumus ja paikallisesti vaadittu lupa, joka on hankittu potilaalta/lailliselta edustajalta ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, mukaan lukien seulontaarvioinnit.

4. Histologisesti tai sytologisesti dokumentoitu laaja-alainen sairaus (American Joint Committee on Cancer Stage (7. painos) IV SCLC [T any, N any, M1 a/b]) tai T3-4, joka johtuu useista liian laajoista keuhkokyhmyistä tai joissa on kasvain/ solmutilavuus, joka on liian suuri sisällytettäväksi siedettävään säteilysuunnitelmaan.

   Aivometastaasit; on oltava oireeton tai hoidettu ja vakaa ilman steroideja ja antikonvulsantteja vähintään 1 kuukauden ajan ennen tutkimushoitoa. Potilaille, joilla epäillään aivometastaaseja seulonnassa, tulee tehdä aivojen CT/MRI ennen tutkimukseen tuloa.

5. Arkistoidun kasvainkudoslohkon (tai vähintään 15 äskettäin leikatun värjäytymättömän objektilasin) tarjoaminen, jos tällaisia ​​näytteitä on.
6. Potilaiden on katsottava olevan sopivia saamaan platinapohjaista kemoterapiahoitoa ED-SCLC:n ensilinjan hoitona. Kemoterapian tulee sisältää joko sisplatiinia tai karboplatiinia yhdessä etoposidin kanssa.
7. Elinajanodote ≥16 viikkoa päivänä 1.
8. Maailman terveysjärjestön (WHO)/Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila 0–2 ilmoittautumisen yhteydessä. PS2-potilaat voivat saada ensilinjan hoitoa, ja PS-pisteet tulee arvioida uudelleen ensilinjan hoidon jälkeen. Tällöin poissuljetaan potilaat, joiden PS2 on kemoterapian + durvalumabihoidon päätyttyä.
9. Kehon paino > 30 kg.
10. Vähintään yksi leesio, ei aiemmin säteilytetty ja joka voidaan mitata tarkasti lähtötilanteessa ≥10 mm pisimmällä halkaisijalla (lukuun ottamatta imusolmukkeita, joiden lyhyt akseli on ≥15 mm) tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI) ) ja se sopii tarkkoihin toistuviin mittauksiin RECIST 1.1 -ohjeiden mukaisesti.
11. Ei aikaisempaa altistusta immuunivälitteiselle hoidolle, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, muut PARP-estäjät, anti-PD-1, anti-PD-L1 ja anti-ohjelmoidut solukuoleman ligandi 2 (anti-PD-L2) vasta-aineet, lukuun ottamatta terapeuttisia vasta-aineita syövän vastaiset rokotteet.

12. Riittävä elinten ja ytimen toiminta, joka mitataan 28 päivän sisällä ennen alla määritellyn tutkimushoidon antamista:

    Hemoglobiini ≥ 10,0 g/dl ilman verensiirtoa viimeisen 28 päivän aikana. Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 × 109/l (granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän käyttö ei ole sallittu seulonnassa).

    Verihiutaleiden määrä ≥100 × 109/l. Seerumin bilirubiini ≤1,5 ​​× normaalin yläraja (ULN). Tämä ei koske potilaita, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä, vaan he voivat neuvotella lääkärinsä kanssa.

    Potilailla, joilla ei ole maksametastaaseja: ALAT ja ASAT ≤ 2,5 × ULN. Potilailla, joilla on maksametastaaseja, ALAT ja ASAT ≤5 × ULN.

    Mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma: >60 ml/min potilailla, jotka saavat sisplatiinia ja >51 ml/min potilailla, jotka saavat karboplatiinia, määritettynä Cockcroft-Gaultilla (käyttämällä todellista ruumiinpainoa) tai 24 tunnin virtsatestin perusteella:

    Miehet:

    Kreatiniini CL (ml/min) = [paino (kg) × (140 - ikä)] / [72 × seerumin kreatiniini (mg/dl)]

    Naiset:

    Kreatiniini CL (ml/min) = {[paino (kg) × (140 - ikä)] / [72 × seerumin kreatiniini (mg/dl)]}*0,85

13. Todisteet postmenopausaalisesta tilasta tai negatiivisesta virtsan tai seerumin raskaustestistä premenopausaalisilla naispotilailla. Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos he ovat kärsineet kuukautisista 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset ovat voimassa:

    Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaalisille, jos heillä on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos heidän luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin tasot ovat laitoksen postmenopausaalisella alueella tai tehtiin kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto tai kohdunpoisto).

    ≥50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorrea 12 kuukautta tai kauemmin kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen, heillä on ollut säteilyn aiheuttamat vaihdevuodet, joiden viimeiset kuukautiset yli vuosi sitten, tai heillä on ollut kemoterapian aiheuttamat vaihdevuodet viimeksi. kuukautiset yli vuosi sitten tai sille on tehty kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto, molempien salpingektomia tai kohdunpoisto).

14. Miespotilaiden on käytettävä kondomia hoidon aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen olaparib-annoksen jälkeen ollessaan sukupuoliyhteydessä raskaana olevan naisen tai hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa. Miespotilaiden naispuolisten kumppanien tulee myös käyttää erittäin tehokasta ehkäisyä

Poissulkemiskriteerit:

1. Edellinen IP-osoitus tässä tutkimuksessa.
2. Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei kyseessä ole havainnoiva (ei interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana.
3. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen IP viimeisten 4 viikon aikana.
4. Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettua lääkettä, ja potilaat, joilla on ruoansulatuskanavan häiriöitä, jotka todennäköisesti häiritsevät tutkimuslääkkeen imeytymistä.
5. Lääketieteellinen vasta-aihe etoposidiplatina- (karboplatiini tai sisplatiini) -pohjaiselle kemoterapialle.
6. Mikä tahansa rintakehän sädehoitohistoria ennen systeemistä hoitoa tai suunniteltua rintakehän vahvistavaa sädehoitoa. Sädehoito rinnan ulkopuolella palliatiivisessa hoidossa (eli luumetastaasi) on sallittu, mutta se on saatava päätökseen ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta.
7. Mikä tahansa samanaikainen kemoterapia, IP, biologinen tai hormonaalinen hoito syövän hoitoon. Hormonihoidon samanaikainen käyttö syöpään liittymättömissä sairauksissa (esim. hormonikorvaushoito) on hyväksyttävää.
8. Suuri kirurginen toimenpide (tutkijan määrittelemällä tavalla) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta. Huomautus: Yksittäisten leesioiden paikallinen leikkaus palliatiivisen tarkoituksen vuoksi on hyväksyttävää.
9. Allogeenisen elinsiirron historia.
10. Hänellä on autoimmuuniluonteinen paraneoplastinen oireyhtymä (PNS), joka vaatii systeemistä hoitoa (systeemisiä steroideja tai immunosuppressiivisia aineita) tai hänellä on kliiniset oireet, jotka viittaavat PNS:n pahenemiseen.

11. Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti paitsi divertikuloosi, systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosioireyhtymä tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiittiin, Gravesin tauti, nivelreuma , hypofysiitti ja uveiitti jne.]). Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

    Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen) ja vakaa hormonikorvaushoidossa Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa Potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista sairautta viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vasta kuultuaan tutkijan kanssa Potilaat Keliakia, joka on hallinnassa pelkällä ruokavaliolla

12. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, interstitiaalinen keuhkosairaus, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, vakavat krooniset maha-suolikanavan sairaudet, jotka liittyvät ripuliin tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaa tutkimusvaatimuksen noudattamista, lisää merkittävästi haittavaikutusten riskiä tai vaarantaa potilaan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus.
13. Aiemmin jokin muu primaarinen pahanlaatuinen syöpä, paitsi pahanlaatuinen syöpä, joka on hoidettu parantavalla tarkoituksella ja jolla ei ole tunnettua aktiivista sairautta ≥ 5 vuotta ennen ensimmäistä IP-annosta ja alhainen uusiutumisriski. Riittävästi hoidettu ei-melanooma ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä. Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman taudin merkkejä
14. Leptomeningeaalinen karsinomatoosin historia.
15. Aktiivinen primaarinen immuunipuutos historia.
16. Aktiivinen infektio mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä tuberkuloositestin paikallisen käytännön mukaisesti), hepatiitti B (tunnettu positiivinen HBV-pinta-antigeeni [HbsAg] tulos), hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus ( HIV-positiiviset 1/2 vasta-aineet). Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty B-hepatiitti-ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HbsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia. Hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:lle.

17. Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabi- tai olaparibiannosta. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

    Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim. nivelensisäinen injektio).

    Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai sitä vastaavaa.

    Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys). Esilääkitys steroideilla kemoterapiassa on hyväksyttävää.

18. Elävän, heikennetyn rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta. Huomautus: Jos potilaat ovat mukana, he eivät saa saada elävää rokotetta IP-rokotteen aikana ja enintään 30 päivää viimeisen IP-annoksen jälkeen.
19. Raskaana olevat tai imettävät naispotilaat tai lisääntymiskykyiset mies- tai naispotilaat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 90 päivään viimeisen durvalumabimonoterapian annoksen jälkeen tai 180 päivään viimeisen durvalumabi + olaparibi -yhdistelmähoidon annoksen jälkeen.
20. Tunnettu allergia tai yliherkkyys durvalumabille, olaparibille, etoposidille, karboplatiinille, sisplatiinille tai jollekin niiden apuaineelle
21. Aikaisempi satunnaistaminen tai hoito aikaisemmassa kliinisessä durvalumabi- ja/tai olaparibitutkimuksessa hoitoryhmästä riippumatta.
22. *Muu pahanlaatuinen kasvain, ellei sitä ole hoidettu parantavasti ilman merkkejä sairaudesta ≥5 vuoteen, paitsi: asianmukaisesti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä, parantavasti hoidettu in situ kohdunkaulan syöpä, ductal carcinoma in situ (DCIS), vaihe 1, asteen 1 kohdun limakalvosyöpä.

23. *Lepo-EKG, joka osoittaa hallitsemattomia, mahdollisesti palautuvia sydämen sairauksia tutkijan arvioiden mukaan (esim. epästabiili iskemia, hallitsematon symptomaattinen rytmihäiriö, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, QTcF-ajan pidentyminen >500 ms, elektrolyyttihäiriöt jne.) tai potilaat, joilla on synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä.

24) *Pitkivät myrkyllisyydet (>Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE) aste 2), jotka ovat aiheutuneet aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä.

25) *Potilaat, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä/akuutti myelooinen leukemia tai joilla on MDS:ään/AML:ään viittaavia piirteitä.

26) * Tunnettujen vahvojen CYP3A-estäjien samanaikainen käyttö (esim. itrakonatsoli, telitromysiini, klaritromysiini, proteaasi-inhibiittorit, jotka on tehostettu ritonaviiriga tai kobisistaatilla, indinaviiri, sakinaviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri, telapreviiri) tai kohtalaiset CYP3A-estäjät (esim. siprofloksasiini, erytromysiini, diltiatseemi, flukonatsoli, verapamiili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen olaparibihoidon aloittamista on 2 viikkoa.

27) * Tunnettujen vahvojen (esim. fenobarbitaali, entsalutamidi, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, karbamatsepiini, nevirapiini ja mäkikuisma) tai kohtalaiset CYP3A-induktorit (esim. bosentaani, efavirentsi, modafiniili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen Olaprrib-hoidon aloittamista on 5 viikkoa entsalutamidilla tai fenobarbitaalilla ja 3 viikkoa muilla lääkeaineilla.

28) *Aiempi allogeeninen luuytimensiirto tai kaksoisnapanuoran verensiirto (dUCBT).

29) *Imettävät naiset. 30) Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä yhdistelmä-/vertailuaineelle. 31) Tutkijan arvion mukaan mikä tahansa näyttö, josta tutkijan mielestä ei ole toivottavaa, että potilas osallistuu tutkimukseen.