Открытое многоцентровое исследование фазы 2 дурвалумаба (MEDI4736) + олапариба в качестве поддерживающей терапии на китайском языке

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина ≥18 лет на момент скрининга.
2. Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе.
3. Письменное информированное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение, полученное от пациента/законного представителя до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.

4. Гистологически или цитологически подтвержденное обширное заболевание (Американский объединенный комитет по стадии рака (7-е издание) IV SCLC [T любой, N любой, M1 a/b]), или T3-4 из-за множественных узловых образований в легких, которые слишком обширны или имеют опухоль/ узловой объем, который слишком велик, чтобы его можно было включить в приемлемый план облучения.

   метастазы в головной мозг; должен быть бессимптомным или лечиться и быть стабильным без стероидов и противосудорожных препаратов в течение как минимум 1 месяца до начала исследуемого лечения. Пациенты с подозрением на метастазы в головной мозг при скрининге должны пройти КТ/МРТ головного мозга до включения в исследование.

5. Предоставление архивного блока опухолевой ткани (или не менее 15 свежесрезанных неокрашенных предметных стекол) при наличии таких образцов.
6. Пациенты должны рассматриваться как подходящие для получения режима химиотерапии на основе платины в качестве лечения 1-й линии для ЭД-МРЛ. Химиотерапия должна содержать либо цисплатин, либо карбоплатин в сочетании с этопозидом.
7. Ожидаемая продолжительность жизни ≥16 недель в 1-й день.
8. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ)/Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Статус эффективности от 0 до 2 при зачислении. Пациентам с PS2 разрешается получать лечение первой линии, и после лечения первой линии следует переоценивать балл PS. Затем будут исключены пациенты, которые оцениваются как PS2 по завершении химиотерапии + дурвалумаб.
9. Масса тела >30 кг.
10. По крайней мере, 1 очаг, ранее не облученный, который может быть точно измерен на исходном уровне как ≥10 мм в наибольшем диаметре (за исключением лимфатических узлов, которые должны иметь короткую ось ≥15 мм) с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ). ) и подходит для точных повторных измерений в соответствии с рекомендациями RECIST 1.1.
11. Отсутствие предшествующего воздействия иммуноопосредованной терапии, включая, помимо прочего, другие ингибиторы PARP, антитела против PD-1, анти-PD-L1 и против лиганда запрограммированной гибели клеток 2 (анти-PD-L2), за исключением терапевтических противораковые вакцины.

12. Адекватная функция органов и костного мозга, которая оценивается в течение 28 дней до введения исследуемого препарата, как определено ниже:

    Гемоглобин ≥ 10,0 г/дл без переливания крови в течение последних 28 дней Абсолютное число нейтрофилов ≥1,5 × 109/л (использование гранулоцитарного колониестимулирующего фактора при скрининге не допускается).

    Количество тромбоцитов ≥100 × 109/л. Билирубин сыворотки ≤1,5 ​​× верхняя граница нормы (ВГН). Это не относится к пациентам с подтвержденным синдромом Жильбера, которые будут допущены после консультации со своими врачами.

    У пациентов без метастазов в печень: АЛТ и АСТ ≤2,5 × ВГН. У пациентов с метастазами в печень АЛТ и АСТ ≤5 × ВГН.

    Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина: >60 мл/мин для пациентов, принимающих цисплатин, и >51 мл/мин для пациентов, принимающих карбоплатин, по Кокрофту-Голту (с использованием фактической массы тела) или на основании 24-часового анализа мочи:

    Кобели:

    CL креатинина (мл/мин) = [Вес (кг) × (140 — возраст)] / [72 × креатинин сыворотки (мг/дл)]

    Женщины:

    CL креатинина (мл/мин) = {[Вес (кг) × (140 – возраст)] / [72 × креатинин сыворотки (мг/дл)]}*0,85

13. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

    Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если их уровни лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов находятся в постменопаузальном диапазоне для данного учреждения или проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).

    Женщины в возрасте ≥50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями >1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией с последними менопаузами. менструация более 1 года назад, либо была проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).

14. Пациенты мужского пола должны использовать презерватив во время лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы олапариба при половом акте с беременной женщиной или с женщиной детородного возраста. Женские партнеры пациентов-мужчин также должны использовать высокоэффективную форму контрацепции.

Критерий исключения:

1. Предыдущее присвоение IP в настоящем исследовании.
2. Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или период последующего наблюдения интервенционного исследования.
3. Участие в другом клиническом исследовании с ИП в течение последних 4 недель.
4. Пациенты, неспособные проглотить лекарство, вводимое перорально, и пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
5. Медицинские противопоказания к химиотерапии на основе этопозида платины (карбоплатин или цисплатин).
6. Любая история лучевой терапии грудной клетки до системной терапии или плановой лучевой терапии консолидации грудной клетки. Лучевая терапия за пределами грудной клетки для паллиативной помощи (т. е. при метастазах в кости) разрешена, но должна быть завершена до первой дозы исследуемого препарата.
7. Любая одновременная химиотерапия, IP, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).
8. Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения. Примечание. Местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях допустима.
9. История аллогенной трансплантации органов.
10. Имеет паранеопластический синдром (ПНС) аутоиммунной природы, требующий системного лечения (системные стероиды или иммунодепрессанты) или имеет клиническую симптоматику, предполагающую ухудшение ПНС.

11. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит, за исключением дивертикулеза, системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит , гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

    Пациенты с витилиго или алопецией Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото) и стабильные после заместительной гормональной терапии Любое хроническое кожное заболевание, не требующее системной терапии Пациенты без активного заболевания в течение последних 5 лет могут быть включены, но только после консультации с исследователем Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой

12. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, интерстициальное заболевание легких, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск возникновения НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.
13. В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением злокачественного новообразования, пролеченного с лечебной целью и без известного активного заболевания за ≥5 лет до первой дозы внутрибрюшинного введения и с низким потенциальным риском рецидива Адекватно пролеченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания Адекватно пролеченный карцинома in situ без признаков заболевания
14. История лептоменингеального карциноматоза.
15. История активного первичного иммунодефицита.
16. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит B (известный положительный результат на поверхностный антиген HBV [HbsAg]), гепатит C или вирус иммунодефицита человека ( положительные антитела к ВИЧ 1/2). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие основных антител к гепатиту В [анти-HBc] и отсутствие HbsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании, только если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.

17. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба или олапариба. Исключениями из этого критерия являются:

    Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции).

    Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сутки преднизолона или его эквивалента.

    Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии). Допускается премедикация стероидами для химиотерапии.

18. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения. Примечание: пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.
19. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом или 180 дней после последней дозы комбинированной терапии дурвалумаб + олапариб.
20. Известная аллергия или гиперчувствительность к дурвалумабу, олапарибу, этопозиду, карбоплатину, цисплатину или любому из их вспомогательных веществ.
21. Предыдущая рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба и/или олапариба независимо от назначения группы лечения.
22. *Другое злокачественное новообразование без радикального лечения без признаков заболевания в течение ≥5 лет, за исключением: адекватно леченного немеланомного рака кожи, радикально леченного рака шейки матки in situ, протоковой карциномы in situ (DCIS), стадии 1, карциномы эндометрия 1 степени.

23. *ЭКГ покоя, указывающая на неконтролируемые, потенциально обратимые сердечные заболевания по оценке исследователя (например, нестабильная ишемия, неконтролируемая симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность, удлинение интервала QTcF >500 мс, электролитные нарушения и т. д.) или у пациентов с врожденными пороками сердца. синдром удлиненного интервала QT.

24) * Стойкая токсичность (>Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE) степень 2), вызванная предшествующей противораковой терапией, за исключением алопеции.

25) *Пациенты с миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом или с признаками, указывающими на МДС/ОМЛ.

26) * Одновременное применение известных сильных ингибиторов CYP3A (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир) или умеренные ингибиторы CYP3A (например, ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил). Необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 2 недели.

27) *Одновременное употребление сильнодействующих препаратов (напр. фенобарбитал, энзалутамид, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, невирапин и зверобой) или умеренные индукторы CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил). Необходимый период вымывания перед началом лечения олапррибом составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.

28) * Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови (dUCBT).

29) *Кормящие женщины. 30) Пациенты с известной гиперчувствительностью к комбинации/агенту сравнения. 31) По мнению следователя, любые доказательства, которые, по мнению следователя, делают нежелательным участие пациента в исследовании.