Otwarte, wieloośrodkowe badanie fazy 2 durwalumabu (MEDI4736) + olaparybu jako terapii podtrzymującej w języku chińskim

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥18 lat w momencie badania przesiewowego.
2. Zdolny do wyrażenia świadomej zgody, która obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole.
3. Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane upoważnienia uzyskane od pacjenta/przedstawiciela prawnego przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych.

4. Potwierdzona histologicznie lub cytologicznie rozległa choroba (American Joint Committee on Cancer Stadium (wydanie 7) IV SCLC [T dowolna, N dowolna, M1 a/b]) lub T3-4 z powodu mnogich guzków w płucach, które są zbyt rozległe lub mają guz/ objętość węzłów chłonnych, która jest zbyt duża, aby można ją było uwzględnić w planie tolerowanego promieniowania.

   przerzuty do mózgu; muszą być bezobjawowi lub leczeni i stabilni bez sterydów i leków przeciwdrgawkowych przez co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Pacjenci z podejrzeniem przerzutów do mózgu podczas badań przesiewowych powinni mieć wykonane CT/MRI mózgu przed włączeniem do badania.

5. Dostarczenie zarchiwizowanego bloku tkanki guza (lub co najmniej 15 nowo wyciętych, niebarwionych szkiełek), jeśli takie próbki istnieją.
6. Pacjentów należy uznać za odpowiednich do chemioterapii opartej na pochodnych platyny jako leczenia pierwszego rzutu ED-SCLC. Chemioterapia musi zawierać cisplatynę lub karboplatynę w połączeniu z etopozydem.
7. Oczekiwana długość życia ≥16 tygodni w dniu 1.
8. Stan sprawności Światowej Organizacji Zdrowia (WHO)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w momencie rejestracji od 0 do 2. Pacjenci z PS2 mogą otrzymać leczenie pierwszego rzutu, a punktację PS należy ponownie ocenić po leczeniu pierwszego rzutu. Następnie pacjenci, u których po zakończeniu chemioterapii + durwalumab zostaną ocenieni jako PS2, zostaną wykluczeni.
9. Masa ciała >30 kg.
10. Co najmniej 1 zmiana, wcześniej nienaświetlana, którą można dokładnie zmierzyć na początku badania jako ≥10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótką oś ≥15 mm) za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) ) i która jest odpowiednia dla dokładnych powtarzanych pomiarów zgodnie z wytycznymi RECIST 1.1.
11. Brak wcześniejszej ekspozycji na terapię immunologiczną, w tym między innymi na inne inhibitory PARP, przeciwciała anty-PD-1, anty-PD-L1 i ligand 2 przeciwko zaprogramowanej śmierci komórkowej (anty-PD-L2), z wyłączeniem przeciwciał terapeutycznych szczepionki przeciwnowotworowe.

12. Odpowiednia czynność narządów i szpiku, mierzona w ciągu 28 dni przed podaniem badanego leku, zgodnie z poniższą definicją:

    Hemoglobina ≥ 10,0 g/dl bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 28 dni Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,5 × 109/l (niedozwolone jest stosowanie czynnika wzrostu kolonii granulocytów w badaniach przesiewowych).

    Liczba płytek krwi ≥100 × 109/l. Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN). Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta, którzy będą przyjmowani po konsultacji z lekarzem.

    U chorych bez przerzutów do wątroby: AlAT i AspAT ≤2,5 × GGN. U chorych z przerzutami do wątroby AlAT i AspAT ≤5 × GGN.

    Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny: >60 ml/min dla pacjentów przyjmujących cisplatynę i >51 ml/min dla pacjentów otrzymujących karboplatynę, określony metodą Cockcroft-Gault (na podstawie rzeczywistej masy ciała) lub na podstawie 24-godzinnego badania moczu:

    Mężczyźni:

    Cl kreatyniny (ml/min) = [waga (kg) × (140 - wiek)] / [72 × stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl)]

    kobiety:

    klirens kreatyniny (ml/min) = {[waga (kg) × (140 - wiek)] / [72 × stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl)]}*0,85

13. Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

    Kobiety w wieku poniżej 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie pomenopauzalnym dla danej instytucji lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).

    Kobiety w wieku ≥50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką >1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką miesiączki > 1 rok temu lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).

14. Pacjenci płci męskiej muszą stosować prezerwatywę podczas leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki olaparybu w przypadku odbycia stosunku płciowego z kobietą w ciąży lub z kobietą w wieku rozrodczym. Partnerki pacjentów płci męskiej również powinny stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji

Kryteria wyłączenia:

1. Poprzednie przypisanie adresu IP w niniejszym badaniu.
2. Równoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego.
3. Udział w innym badaniu klinicznym z IP w ciągu ostatnich 4 tygodni.
4. Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
5. Przeciwwskazania medyczne do chemioterapii opartej na etopozydzie platyny (karboplatynie lub cisplatynie).
6. Jakakolwiek historia radioterapii klatki piersiowej przed terapią ogólnoustrojową lub planowaną radioterapią konsolidacyjną klatki piersiowej. Radioterapia poza klatką piersiową w ramach opieki paliatywnej (tj. przerzuty do kości) jest dozwolona, ​​ale musi zostać zakończona przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
7. Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, IP, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza) jest dopuszczalne.
8. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IP. Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych.
9. Historia allogenicznych przeszczepów narządów.
10. Ma zespół paraneoplastyczny (PNS) o charakterze autoimmunologicznym, wymagający leczenia ogólnoustrojowego (sterydy ogólnoustrojowe lub leki immunosupresyjne) lub objawy kliniczne sugerujące pogorszenie PNS.

11. Czynne lub wcześniej udokumentowane zaburzenia autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna], zapalenie uchyłków z wyjątkiem uchyłkowatości, toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów , zapalenie przysadki i zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

    Pacjenci z bielactwem lub łysieniem Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) i stabilni po hormonalnej terapii zastępczej Każda przewlekła choroba skóry niewymagająca leczenia systemowego Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą być włączeni, ale tylko po konsultacji z badaczem Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą

12. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, śródmiąższowa choroba płuc, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczać zgodność z wymogami badania, znacząco zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub upośledzać zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody.
13. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem Nowotworu złośliwego leczonego z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby ≥5 lat przed podaniem pierwszej dawki IP i o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby
14. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych.
15. Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności.
16. Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie na obecność gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV [HbsAg]), wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności ( dodatnie przeciwciała HIV 1/2). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HbsAg). Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.

17. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu lub olaparybu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

    Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe).

    Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika.

    Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja w tomografii komputerowej). Dopuszczalna jest premedykacja sterydami przed chemioterapią.

18. Otrzymanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki IP. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas otrzymywania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP.
19. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 90 dni po ostatniej dawce durwalumabu w monoterapii lub 180 dni po ostatniej dawce terapii skojarzonej durwalumab + olaparyb.
20. Znana alergia lub nadwrażliwość na durwalumab, olaparyb, etopozyd, karboplatynę, cisplatynę lub którąkolwiek substancję pomocniczą
21. Wcześniejsza randomizacja lub leczenie w poprzednim badaniu klinicznym durwalumabu i (lub) olaparybu, niezależnie od przydziału do ramienia leczenia.
22. *Inne nowotwory złośliwe, o ile nie są leczone wyleczalnie i nie wykazują objawów choroby przez ≥5 lat, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ, raka przewodowego in situ (DCIS), stadium 1, raka endometrium stopnia 1.

23. *Spoczynkowe EKG wskazujące na niekontrolowane, potencjalnie odwracalne choroby serca w ocenie badacza (np. niestabilne niedokrwienie, niekontrolowane objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca, wydłużenie odstępu QTcF >500 ms, zaburzenia elektrolitowe itp.) lub u pacjentów z wrodzoną wadą serca zespół długiego QT.

24) *Utrzymująca się toksyczność (> stopień 2 według kryteriów Common Terminology Criteria for Adverse Event (CTCAE)) spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyłączeniem łysienia.

25) *Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową lub z cechami sugerującymi MDS/AML.

26) *Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowane inhibitory CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil). Wymagany okres wypłukiwania leku przed rozpoczęciem stosowania olaparybu wynosi 2 tygodnie.

27) *Jednoczesne stosowanie znanych silnych (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowane induktory CYP3A (np. bosentan, efawirenz, modafinil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem stosowania leku Olaprrib wynosi 5 tygodni w przypadku enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie w przypadku innych leków.

28) *Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej (dUCBT).

29) *Kobiety karmiące piersią. 30) Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na lek złożony/porównawczy. 31) Według oceny badacza, wszelkie dowody, które w opinii badacza powodują, że udział pacjenta w badaniu jest niepożądany.